Vorteile der Massenspektrometrie bei der Überwachung immunsuppressiver Medikamente nach Organtransplantationen

• Bei Organtransplantationen helfen Immunsuppressiva (ISD), eine Organabstoßung zu verhindern und das Transplantatüberleben zu verbessern.
• Medizinische Labore nutzen die Massenspektrometrie zur Messung von ISD bei Patientinnen und Patienten, um Ärztinnen und Ärzte bei der Medikamentenspiegelmessung (TDM) und beim Management des engen therapeutischen Fensters von ISD zu unterstützen.
• Die Massenspektrometrie ist aufgrund ihrer hohen Genauigkeit, Spezifität und Sensitivität zum Goldstandard für die Medikamentenspiegelmessung von ISD geworden.

Eine einzelne Organspenderin bzw. ein einzelner Organspender kann bis zu acht Leben retten. Schätzungen zufolge werden durch Organspenden jedes Jahr Tausende von Leben gerettet.¹ Im Jahr 2022 führten Ärztinnen und Ärzte weltweit über 150.000 Organtransplantationen durch und die Zahl der Eingriffe steigt weiterhin jährlich um etwa 10 %. Die am häufigsten transplantierten Organe sind Niere, Leber, Herz und Lunge.²

Eine große Herausforderung bei der Transplantation solider Organe ist jedoch die Kontrolle der Immunantwort, um eine Organabstoßung bei Empfängerinnen und Empfängern zu verhindern. Um dem entgegenzuwirken, verschreiben Ärztinnen und Ärzte den Organempfängerinnen und -empfängern immunsuppressive Medikamente (ISD), um akute Abstoßungsreaktionen zu verringern und das Transplantatüberleben zu verlängern.³

Allerdings besitzen ISD ein enges therapeutisches Fenster, weisen eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität auf und können bei Konzentrationen außerhalb des therapeutischen Fensters schwerwiegende Folgen für die Patientinnen und Patienten haben. Liegen die ISD-Konzentrationen bei Patientinnen und Patienten auf einem subtherapeutischen Niveau, kann dies zu einem Therapieversagen führen, was Organschäden und letztlich die Abstoßung des transplantierten Organs zur Folge haben kann. Sind die Konzentrationen zu hoch, kann dies schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, darunter arzneimittelinduzierte Organtoxizität sowie ein erhöhtes Risiko für Infektionen und Malignitäten infolge einer Überimmunsuppression.³ Folglich spielen Labore eine entscheidende Rolle bei der Überwachung der ISD-Blutspiegel und unterstützen medizinisches Fachpersonal dabei, die optimale Medikamentendosis innerhalb des engen therapeutischen Bereichs zu verordnen.  

In den vergangenen Jahrzehnten haben sich die Labormethoden zur Überwachung von ISD weiterentwickelt, wobei heute die Flüssigchromatographie gekoppelt mit Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) als Referenzstandard für die Medikamentenspiegelmessung von ISD gilt. Die zunehmende Bedeutung von LC-MS/MS bei der Medikamentenspiegelmessung beruht nicht nur auf ihren überlegenen analytischen Eigenschaften im Vergleich zu anderen Methoden, sondern auch auf den enormen Fortschritten in der Analysentechnik. Diese ermöglichen einen zeitnahen Zugang zu arzneimittelspezifischen Tests, eine schnelle Anpassung der Dosierung und eine sichere Behandlung der Patientinnen und Patienten.^3-6

Die Ära der modernen Immunsuppression begann Anfang der 1980er Jahre mit dem Immunsuppressivum Ciclosporin, was zu erheblichen Verbesserungen der Überlebensraten im Vergleich zu den vorangegangenen Jahrzehnten führte.⁷ Heute wird ein breites Spektrum an Immunsuppressiva eingesetzt, darunter Tacrolimus, Ciclosporin, Sirolimus, Everolimus und Mycophenolatmofetil, um das Immunsystem nach Organtransplantationen zu unterdrücken. Diese Wirkstoffe können aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkmechanismen in Form einer Kombination von zwei oder mehr Substanzen verabreicht werden.⁸

Dieser Mehrfachmedikamenten-Ansatz gilt als Standardtherapie und ermöglicht es Ärztinnen und Ärzten, die Behandlung individuell an die spezifischen Bedürfnisse der Patientinnen und Patienten anzupassen – unter Berücksichtigung von Wechselwirkungen zwischen den Arzneimitteln, vorbestehenden Erkrankungen und dem Risiko einer Organabstoßung.^8,9 Da das optimale therapeutische Fenster äußerst eng ist und zwischen verschiedenen Patientinnen und Patienten variieren kann, ist dieser personalisierte Ansatz unter Nutzung der Medikamentenspiegelmessung bei der ISD-Dosierung von entscheidender Bedeutung. Diese Methode unterstützt Ärztinnen und Ärzte dabei, das optimale Gleichgewicht zwischen Organabstoßung und Nebenwirkungen der ISD zu erreichen.^3,10

„In meinem Labor arbeiten wir derzeit im Batch-Modus, um die Ergebnisse der Massenspektrometrie an die Ärztinnen und Ärzte zu übermitteln. Die Möglichkeit, diese Ergebnisse rund um die Uhr und im Random-Access-Modus bereitstellen zu können, würde Ärztinnen und Ärzten sowie Patientinnen und Patienten ermöglichen, ihre Ergebnisse jeweils sofort bei Bedarf abzurufen – ganz im Einklang mit den Anforderungen eines hochdynamischen Krankenhausumfelds“, so Prof. Dr. Pieter Vermeersch.

ISD-Messungen müssen genau und präzise sein. Analytische Methoden zur Medikamentenspiegelmessung von ISD haben in den vergangenen Jahrzehnten erhebliche Entwicklungen durchlaufen, wobei LC-MS/MS aktuell als Gold- bzw. Referenzstandard für die Medikamentenspiegelmessung von ISD gilt.¹¹

Da Ärztinnen und Ärzte mehrere ISD gleichzeitig im Behandlungsregime von Transplantationspatientinnen und -patienten verordnen, besteht ein erheblicher Bedarf, die einzelnen Wirkstoffe korrekt zu trennen und zu identifizieren, insbesondere wenn die Blutkonzentrationen niedrig sind oder strukturell verwandte Substanzen verabreicht werden. Die Massenspektrometrie bietet eine hochsensitive und selektive Methode zur Detektion und Quantifizierung selbst geringster Mengen von ISD.¹²

Da eine ungenaue Dosierung von ISD zu schädlichen Nebenwirkungen oder einer Transplantatabstoßung führen kann, setzen klinische Labore vermehrt auf LC-MS/MS, da diese Methode im Vergleich zu anderen gängigen Verfahren eine überlegene Spezifität bietet. Beispielsweise zeigen Berichte, dass es bei der Messung von ISD mittels Immunassays zu Interferenzen durch Arzneimittelmetaboliten kommen kann, was im Vergleich zu LC-MS/MS zu einer positiven Abweichung von bis zu 20 % führen kann.^13-15

Messungen von ISD wie Sirolimus, Everolimus und deren Metaboliten können, sofern keine hochsensitive Methode verwendet wird, aufgrund struktureller Ähnlichkeiten und der daraus resultierenden signifikanten Kreuzreaktivität ebenfalls zu fehlerhaften Ergebnissen führen.^13,16 Darüber hinaus stellen endogene Antikörper von Patientinnen und Patienten eine große Herausforderung dar: Sie können bei Immunassays zu fehlerhaften Messungen führen und eine Ergebnisvariabilität von bis zu 4 % verursachen.¹⁷

Da ISD als Langzeittherapie verordnet werden, ist es wichtig, dass die analytische Leistung von Methoden und Laboren über einen langen Zeitraum konstant bleibt. Allerdings stellt die Variabilität innerhalb und zwischen den Laboren ein erhebliches Problem dar, was auf Chargenunterschiede und die heterogene Beschaffenheit der LC-MS/MS-Konfigurationen zurückzuführen ist.

Die interlaboratorielle Variabilität bei im Labor entwickelten LC-MS/MS-Tests ergibt sich hauptsächlich aus:¹⁸

• Mangelnder Standardisierung

• Mangel an geeigneten Referenzmaterialien

• Mangelnder Einhaltung international anerkannter Richtlinien der Guten Laborpraxis (GLP)

Innerhalb der Labormedizin trägt die fortlaufende Förderung der Standardisierung und die Entwicklung von Referenzmethodenverfahren weiterhin dazu bei, die Rückverfolgbarkeit und Konsistenz der LC-MS/MS-Ergebnisse zwischen den Laboren zu verbessern.¹⁹ Darüber hinaus unternimmt die IVD-Industrie derzeit Anstrengungen, um die Standardisierung und Rückverfolgbarkeit der Ergebnisse zu optimieren – mit dem übergeordneten Ziel, die intra- und interlaboratorielle Variabilität zu reduzieren.

Auf die Bedeutung der Massenspektrometrie bei der Medikamentenspiegelmessung von ISD bei Transplantationspatientinnen und -patienten angesprochen, erklärte Prof. Dr. Pieter Vermeersch: „Die Überwachung bzw. Messung von Immunsuppressiva (ISD) ist eine der zentralen Anwendungen der Medikamentenspiegelmessung (TDM) mittels LC-MS/MS. Da die Zahl der Transplantationsverfahren jährlich steigt, sind Labore bestrebt, ihre Arbeitsabläufe zu verbessern. Ihr Ziel ist es, Transplantationspatientinnen und -patienten sowie deren Ärztinnen und Ärzte zu unterstützen, indem sie mithilfe der Goldstandard-Methode präzise Ergebnisse in standardisierter und konsistenter Weise liefern – und diese zudem schnell und bedarfsgerecht bereitstellen.

Die aktuellen Fortschritte bei der Automatisierung sowie die Bestrebungen zur Standardisierung werden die Qualität und den Workflow der Ergebnisgenerierung erheblich verbessern und letztlich zu einer optimierten Patientenversorgung führen. Diese Entwicklungen bekräftigen zusätzlich die zentrale Rolle von LC-MS/MS bei der Medikamentenspiegelmessung von Immunsuppressiva.“