Маркеры костного ремоделирования в диагностике, лечении и контроле терапии остеопороза

– Жанна Евгеньевна, добрый день. Сегодня мы хотели бы рассмотреть несколько вопросов, касающихся темы маркеров костного ремоделирования.

– Добрый день, давайте начнём.

– В каких случая рекомендуется проводить определение маркеров костного ремоделирования P1NP и CTX:

– Фактически во всех перечисленных случаях

1)      Прогнозирование эффективности медикаментозной терапии – наибольшая степень доказательности. Однозначно, стоит использовать маркеры костного ремоделирования, можно даже вместо остеоденситометрии, если таковая недоступна.

2)      Как инструмент для обеспечения ранней обратной связи, который позволяет проводить своевременную коррекцию проводимой терапии и позволяет повысить эффективность проводимой терапии. Пациенты хотят видеть эффект от лечения как можно раньше и при правильной мотивации, изменение маркеров является важным фактором, позволяющим пациенту почувствовать уверенность в лечении

3)      Мониторинг приверженности пациентов проводимому медикаментозному лечению (особенно пероральные бисфосфонаты). Действительно, и врачу важно понимать принимает ли пациент препарат и делает ли он это правильно, всасывается ли лекарство и не следует ли его заменить у данного конкретного больного. На эти вопросы могут помочь ответить маркеры костного обмена, в частности маркеры резорбции – СТх уже через три месяца от начала приема пероральных БФ и P1NP через 3 месяца от начала инъекций терипаратида

4)      В качестве альтернативы (дополнения) к денситоментрии в определенных случаях? Изменения на денситометрии нужно ждать целый год и эти изменения не всегда значимы, поэтому маркеры костного ремоделирования могут быть дополнительной мотивацией к лечению и сигналом о том, что лечение эффективно. Критерий отсутствия изменения уровня маркеров также введен в критерии неэффективности лечения

5)      Как дополнительный маркер оценки факторов риска переломов, например, в случае отмены препаратов? К сожалению, нет доказательных исследований, которые бы показали зависимость между изменениями маркеров костного ремоделирования после отмены терапии бисфосфонатами и риском переломов. Однако мы можем по уровню маркеров костного ремоделирования и их нарастанию судить о степени вымывания бисфосфоната из костной ткани

6)      Как (дополнительный) фактор, который позволяет направить пациента на терапию остеопороза. В ряде случаев это, действительно, так. Пациенты с высокими маркерами быстрее теряют МПК и это может быть условным дополнительным фактором риска при принятии решения о назначении терапии остеопороза.

– В каких случаях целесообразно проводить оценку (как динамика оценки эффективности терапии, для прогнозирования риска переломов) – один и/или оба маркера:

1. Маркеры костного разрушения (костной резобции)
2. Маркеры остеообразования (костеобразования)

Каковы преимущества от использования двух маркеров? Для каких состояний это необходимо?

– В качестве оценки эффективности терапии часто достаточно одного маркера, который следует выбирать в зависимости от типа выбранной терапии (маркер костного разрушения для антирезорбтивной терапии и костеобразования для анаболической). Можно использовать и два маркера, однако следует помнить, что эффекты изменения маркера, действие которого не соответствует выбранной терапии (например, маркер костеобразования для мониторинга действия пероральных бисфосфонатов) будет отсрочено до 6 месяцев вместо 3, хотя небольшие изменения можно увидеть и через 3 месяца. Важно проводить исследование в одной и той же лаборатории, на одном и том же оборудовании.

Для предсказания риска переломов в популяционных исследованиях маркеры костного разрушения лучше отражали риск переломов и потери МПК.

Использование двух маркеров иногда позволяет заподозрить другие причины повышенной хрупкости скелета.

– В чем диагностические преимущества при использовании маркеров костного ремоделирования P1NP и CTX по сравнению/в комбинации с остеокальцином и костным ферментом щелочной форфатазы, которые также возможно фиксировать в сыворотке крови?  

– Согласно исследованиям и мнению международного фонда остеопороза P1NP и СТх как коллагеновые маркеры костного обмена являются наиболее стабильными, с наименьшей вариабельностью и наилучшей точностью измерения среди других маркеров костного ремоделирования.

– Какие изменения уровня костных маркеров говорят об эффективности проводимой терапии?

– Обычно изменения на 30% и более (повышение для анаболической терапии и снижение для антирезорбтивной) являются минимально достаточными. Однако часто маркеры костного разрушения могут снижаться на 40-60% для пероральных бисфосфонатов и даже 80% для внутривенных бисфосфонатов и деносумаба, затем это снижение просто сохраняется в течение всего периода лечения. Тоже самое справедливо для P1NP на фоне терапии терипаратидом, его уровень остается повышенным в течение всего периода лечения

– Как часто рекомендуется проводить оценку уровня маркеров костного ремоделирования?

– Маркеры костного ремеоделирования исследуют исходно и через 3 месяца после начала терапии, далее их можно повторять 1 раз в 3- 6-12 месяцев, точно установленных интервалов нет.

– На какие референсные интервалы следует ориентироваться при оценке уровня маркеров костного ремоделирования. В частности, на что можно ориентироваться, когда мы говорим, что костный обмен повышен, когда изменится на фоне «каникул» при отмене терапии? На какие статьи следует ориентироваться? Каковы рекомендации (референсные интервалы, оценка динамики, одна лаборатория, одно время проведения анализа, не абсолютные значения, а динамика, др.)? В каких случая необходимо определение абсолютных значений, а в каких случаях приоритетно определения динамики изменений (дельты)?

– Обычно мы ориентируемся на референсные интервалы лаборатории, которая оценивала маркеры костного ремоделирования. Но оцениваются не абсолютные значения, а изменения. Так если маркеры исходно значимо (в 2 раза на 50%) выше референсного интервала, есть снижение или повышение одного из маркеров, мы стараемся найти причину изменений костного обмена. На фоне «каникул» после лечения бисфосфонатами (только для этих препаратов можно прерывать лечение) мы также можем ориентироваться на прирост маркеров костного разрушения и высокие значения маркеров как правило сопряжены со снижением МПК. Очень важно, чтобы изменения были зафиксированы для одного и того же маркера, одними и теми же лабораторными наборами на одном и том же оборудовании. Изменения маркеров как правило важнее их абсолютных значений. Ориентироваться практическому врачу следует в первую очередь на клинические рекомендации.

– На какие клинические рекомендации следует опираться при назначении исследований на определение уровня маркеров костного ремоделирования (P1NP, CTX)? Рекомендованы ли маркеры костного ремоделирования международными рекомендациями?

– Естественно, что в России надо ориентироваться на российские клинические рекомендации, но они не расходятся значительно с зарубежными рекомендациями.

– Существуют ли данные по экономической обоснованности применения маркеров костного ремоделирования (P1NP, CTX), направленных на снижение растущего бремени остеопороза для системы здравоохранения в группах риска?

– На сколько мне известно, в основном экономические модели были построены по использованию маркеров костного ремоделирования в оценке приверженности пациентов к лечению остеопороза и предупреждению повторных переломов. При таком подходе применение маркеров костного ремоделирования оправдано и с экономической точки зрения, так как затраты на лечение переломов как прямые, так и непрямые колоссальны.

Кроме того, даже без построения экономических моделей очевидно, что если лечение остеопороза используется, но используется неверно, то это добавляет затраты на лечение остеопороза. Во многих странах остеоденситометрия дороже и менее доступна, чем маркеры костного ремоделирования. По уровню маркеров костного обмена можно раньше выявить тех пациентов, которые не отвечают на лечение.