Fenomén pozdní kardiotoxicity

V České republice žije více než 680 000 lidí s onkologickou diagnózou. S prodlužující se dobou přežití však lékaři čelí novému fenoménu, tzv. pozdní kardiotoxicitě. Zatímco šance na vyléčení u mnoha typů nádorů výrazně rostou, přibývá pacientů, jejichž kardiovaskulární systém byl onkologickou terapií skrytě poškozen. Proč je srdeční sval tak citlivý vůči protinádorové léčbě a jak by měli být pacienti monitorováni, aby se možné poškození myokardu odhalilo včas?

Stále se zvyšující kvalita onkologické léčby, zejména zavedení protinádorové imunoterapie, výrazně prodlužuje dobu přežití pacientů s onkologickými onemocněními. Z nejnovějších dat ÚZIS vyplývá, že v České republice žije v současné době více než 680 000 osob s onkologickou diagnózou (vyléčených nebo právě léčených), což představuje nárůst přežívajících téměř o 60 % za uplynulých 15 let.

Tento úspěch s sebou přináší nový fenomén, a tím je rostoucí populace pacientů, kteří čelí možným sekundárním následkům onkologické léčby, zejména tzv. pozdní kardiotoxicitě. Ačkoliv se onkologická a kardiologická onemocnění mohou jevit jako dvě vzdálené diagnostické entity, je třeba myslet na to, že onkologická léčba může svými vedlejšími kardiotoxickými účinky poškodit srdce a cévy u jinak „kardiovaskulárně“ zdravých osob. Čelíme tak paradoxu úspěšné onkologické léčby, kdy u nádorů s vysokou kurabilitou (v %), jako je např. rakovina prsu (90 %) nebo prostaty (91 %), může být v horizontu 10–15 let riziko úmrtí na kardiovaskulární komplikace vyšší než riziko úmrtí na rekurenci nádoru.

Kardiotoxicita znamená přímé nebo nepřímé poškození srdce v důsledku protinádorové léčby. Mechanismus kardiotoxicity je komplexní proces, který se odehrává na molekulární úrovni kardiomyocytů, jejich mitochondrií a signálních drah.

Proč je srdce tak citlivé vůči onkologické léčbě?
Za vysokou zranitelností srdečního svalu během onkologické terapie (farmakologické i radiační) stojí tři důležité faktory:

1. Srdce má limitovanou schopnost regenerace.
   Srdeční buňky mají v dospělosti téměř nulovou schopnost obnovy. Zatímco jiné orgány dokážou poškozenou tkáň relativně snadno regenerovat, v srdci je každá zaniklá buňka trvale ztracená. Deficit funkčních kardiomyocytů tělo kompenzuje tvorbou vazivové (fibrózní) tkáně. Tento proces, známý jako fibrotizace, vede k zásadnímu snížení pružnosti a kontraktility srdečního svalu.
2. Srdeční buňky mají nejvyšší hustotu mitochondrií v těle.
   Srdce pracuje nepřetržitě po celý život, a proto vyžaduje enormní množství energie. To je důvod, proč myokard obsahuje obrovské množství mitochondrií. Tyto buněčné „mikroelektrárny“, jejichž úkolem je neustálá produkce energie ve formě molekul adenosintrifosfátu (ATP), tvoří až 35 % objemu kardiomyocytů. Řada onkologických léčiv, stejně jako radioterapie, funguje na principu masivního zvyšování buněčného oxidačního stresu, během něhož dochází k nadprodukci kyslíkových radikálů (tzv. ROS, reaktivních forem kyslíku). ROS destruktivně napadají mitochondriální membrány a struktury, a pokud toto poškození přesáhne kritickou mez, mitochondrie spustí apoptózu buňky (řízenou programovanou buněčnou smrt). Tento mechanismus je žádoucí pro destrukci nádorových buněk, ale kvůli svojí nízké selektivitě způsobuje paralelní fatální napadání zdravých kardiomyocytů.
3. Srdeční a nádorové buňky mají sdílené signální dráhy.
   Moderní cílená léčba představuje obrovský pokrok, nicméně ji provází křížové sdílení signálních drah na molekulární úrovni. Biologické onkologické přípravky blokují v nádorových buňkách konkrétní signální dráhy, které řídí růst nádoru, ale ve zdravých kardiomyocytech tímto současně zablokují dráhy, které jsou zodpovědné za jejich přežití, metabolickou stabilitu a obranu proti stresu. Pokud biologické léčivo úspěšně zablokuje signální dráhy v rakovinné buňce, paralelně tím vyřazuje z provozu ochranné a reparativní mechanismy ve zdravé srdeční tkáni, což vede k její postupné dysfunkci.

Kardiotoxické poškození se z hlediska reverzibility a přítomnosti funkčních nebo strukturálních změn myokardu dělí na Typ I (ireverzibilní poškození) a Typ II (převážně reverzibilní poškození).

Pokud se oba výše popsané mechanismy zkombinují, nebo je myokard současně zatížen hypertenzí a ischémií, což je častý dopad antiangiogenní léčby (anti-VEGF) nebo radioterapie, pak schopnost regenerace kardiomyocytů klesá a funkční porucha myokardu postupně přerůstá v trvalé strukturální poškození. Pomalý, plíživý proces strukturálních změn na buněčné úrovni tvoří patofyziologický podklad fenoménu pozdní kardiotoxicity. Subklinické poškození myokardu sice zůstává dlouhodobě kompenzované, ale v kardiovaskulárním systému mezitím probíhá zdánlivě neviditelný proces chronické remodelace, která se může manifestovat až s latencí mnoha let.

Pozdní kardiotoxicita představuje jednu z nejzáludnějších komplikací onkologické léčby. Na rozdíl od akutní kardiotoxicity, která nastupuje již během onkologické terapie (klinický onkolog ji proto může zachytit a okamžitě řešit s kardiologem), se pozdní kardiotoxicita projevuje pomalu a skrytě. Její manifestace přichází až s odstupem měsíců či řady let, nebo dokonce desetiletí po ukončení onkologické terapie. Vysoký počet přežívajících osob (více než 680 000 osob v ČR) znamená, že tito pacienti se již nepohybují pouze na onkologických klinikách a ambulancích, ale napříč všemi lékařskými specializacemi, tedy v celém zdravotnickém systému. Kardiotoxicita se tak stává mezioborovým problémem.

Projevy pozdní kardiotoxicity zahrnují široké spektrum možných poškození: přes arteriální hypertenzi, akceleraci procesu aterosklerózy, srdeční arytmie, tromboembolické příhody, vaskulární spasmy, uzávěry koronárních tepen, ischemickou chorobu srdeční a kardiomyopatie, z nichž všechna mohou vyústit v následné srdeční selhání.

Závažnost uvedeného problému je reflektována v mezinárodních doporučeních Evropské kardiologické společnosti 2022, která rok poté převzala také Česká kardiologická společnost. Tato doporučení zavádějí pro všechna kardiotoxická poškození sjednocený termín Cancer Therapy-Related Cardiac Dysfunction (CT-RCD), jenž lépe odráží klinickou realitu.

Po ukončení onkologické terapie riziko rozvoje CT-RCD nekončí. Onkologický pacient zůstává doživotně kardiologicky rizikovým. Odhalit pozdní kardiotoxicitu proto vyžaduje dlouhodobé a systematické sledování původně onkologických pacientů. Cílem je detekce myokardiálního poškození, ideálně před manifestací ireverzibilních změn nebo klinických příznaků srdečního selhání. Tedy ve fázi, kdy lze nasadit účinnou farmakologickou léčbu, která může zabránit trvalému strukturálnímu poškození srdce.

Monitorace pacientů, kteří prodělali onkologickou léčbu, zahrnuje:

1. základní klinické posouzení: anamnéza (včetně typu a dávek prodělané onkologické léčby), fyzikální vyšetření, krevní tlak, tepová frekvence, hodnoty lipidů a HbA1c; 
2. 12svodové EKG nebo Holter: pro odhalení arytmií, poruch vedení nebo prodloužení intervalu QTc;
3. vyšetření kardiomarkerů: hodnoty NT-proBNP a hs cTn (viz Tabulka 1);
4. zobrazovací metody: transtorakální echokardiografie (TTE) s měřením 3D ejekční frakce levé komory (3D-EFLK) a globálního longitudinálního strainu (GLS).

Klíčem k odvrácení trvalého postižení srdce a předčasných úmrtí po onkologické léčbě je zachycení pozdní kardiotoxicity v reverzibilní fázi. Bez aktivního průběžného sledování (EKG, kardiomarkery, echokardiografie) mohou být pacienti diagnostikováni až ve fázi ireverzibilního srdečního selhání, což dramaticky zhoršuje jejich prognózu. Právě kardiomarkery hrají stále zásadnější roli, protože dokážou odhalit subklinické poškození dříve než zobrazovací metody.

Nejrizikovější skupinou jsou pacienti léčení v dětství na onkologické onemocnění. Dítě vyléčené v 10 letech tak může čelit srdečnímu selhání ve svých 30 nebo 40 letech. Dalším nezanedbatelným aspektem je klinická latence, kdy pacient i jeho ošetřující lékař mohou po 15 letech zapomenout, že dávno prodělaná chemoterapie může být např. příčinou současné dušnosti.

Tabulka 1: U koho a jak měřit kardiomarkery po 1 roce od ukončení onkologické léčby
(Upraveno podle: 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology. European Heart Journal 2022)

Vysvětlivky: hs cTn – vysoce senzitivní kardiální troponin T nebo I; Gy – jednotka radiační dávky; TTE – transtorakální echokardiografie; GLS – globální longitudinální strain; procentuální změna délky myokardu v průběhu diastoly a systoly (jak moc se srdce při stahu zkrátí od základny k hrotu)