I vantaggi della spettrometria di massa nel monitoraggio dei farmaci immunosoppressori per i trapianti di organo

Un donatore di organo può salvare fino a otto vite e le stime indicano che la donazione di organi consente di salvare migliaia di vite ogni anno.¹ Nel 2022 sono stati eseguiti oltre 150.000 trapianti di organi nel mondo. Il numero di procedure continua ad aumentare di circa il 10% ogni anno e gli organi trapiantati più di frequente sono rene, fegato, cuore e polmone.²

Tuttavia, la sfida più importante nel trapianto di organi solidi è gestire la risposta del sistema immunitario per evitare che i destinatari rigettino l'organo. Per affrontare questa sfida si ricorre alla prescrizione di farmaci immunosoppressori che aiutano a ridurre i tassi di rigetto acuto e a prolungare la sopravvivenza dopo il trapianto.³

I farmaci immunosoppressori non hanno solo una finestra terapeutica ristretta, ma hanno anche un'elevata variabilità tra pazienti e nello stesso paziente e possono avere conseguenze gravi per i pazienti quando sono al di fuori della finestra terapeutica. Se i farmaci immunosoppressori sono a un livello sub-terapeutico in un paziente, la terapia può fallire, causando lesioni all'organo e, nel caso più grave, il rigetto dell'organo trapiantato. Una concentrazione troppo alta, invece, può avere effetti collaterali gravi, tra cui tossicità dell'organo indotta da farmaci e un più alto rischio di infezioni dovuto a una immunosoppressione eccessiva.³ Per questo motivo i laboratori svolgono un ruolo fondamentale nel monitoraggio delle concentrazioni di farmaci immunosoppressori nel sangue e nell'aiutare gli operatori sanitari a prescriverli con un dosaggio ottimale nonostante l'intervallo terapeutico ristretto.

Negli ultimi decenni, i metodi di laboratorio per monitorare i farmaci immunosoppressori si sono evoluti e oggi la cromatografia liquida abbinata alla spettrometria di massa (LC-MS/MS) è lo standard di riferimento per il TDM dei farmaci immunosoppressori. Il ruolo sempre più diffuso della LC-MS/MS nel TDM non si basa solo sulle sue capacità analitiche superiori rispetto ad altri metodi, ma anche sui notevoli miglioramenti della strumentazione di analisi, che consentono di accedere con tempestività a test specifici per i farmaci, adeguare rapidamente la dose e trattare i pazienti in sicurezza.^3-6

L'epoca dell'immunosoppressione moderna è iniziata con l'agente immunosoppressore ciclosporina nei primi anni '80, che ha consentito di migliorare notevolmente i tassi di sopravvivenza rispetto ai decenni precedenti.⁷ Oggi, sono tanti i farmaci immunosoppressori, tra cui tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus e micofenolato, utilizzati per sopprimere il sistema immunitario dopo un trapianto di organo. Questi agenti possono essere somministrati in combinazione tenendo conto dei loro diversi meccanismi d’ azione.⁸

Questo approccio multifarmaco è considerato lo standard di cura che permette ai medici di adattare la terapia alle esigenze specifiche di ciascun paziente, tenendo conto delle interazioni farmacologiche, di malattie preesistenti e del rischio di rigetto dell'organo.^8,9 Poiché la finestra terapeutica ottimale è estremamente ridotta e cambia da paziente a paziente, è fondamentale adottare questo approccio personalizzato utilizzando il TDM con il dosaggio dei farmaci immunosoppressori. Questo metodo aiuta i medici a raggiungere l'equilibrio ottimale tra rigetto dell'organo ed effetti avversi dei farmaci immunosoppressori.^3,10

"Nel mio laboratorio, stiamo attualmente lavorando in modalità batch per fornire ai medici i risultati in spettrometria di massa. Poter contare su questi risultati 24 ore al giorno, 7 giorni a settimana e con un random access permetterebbe a medici e pazienti di avere i risultati tempestivamente, esattamente ciò che serve a un ambiente ospedaliero altamente dinamico", sostiene il Prof. Dott. Pieter Vermeersch.

Le misurazioni dei farmaci immunosoppressori devono essere precise e accurate. I metodi analitici per il TDM dei farmaci immunosoppressori si sono evoluti notevolmente negli ultimi decenni e la LC-MS/MS è attualmente ritenuta lo standard di riferimento per il TDM dei farmaci immunosoppressori.¹¹

Poiché i medici prescrivono ai pazienti trapiantati un trattamento che prevede l'uso di più farmaci immunosoppressori, è particolarmente necessario separare e identificare correttamente gli agenti quando le concentrazioni ematiche possono essere basse o quando vengono somministrati ai pazienti composti strutturalmente correlati. La spettrometria di massa offre un approccio altamente sensibile e selettivo per il limite basso di rilevamento e quantificazione dei farmaci immunosoppressori.¹²

Poiché l'inaccuratezza del dosaggio di questi farmaci può avere effetti collaterali dannosi o causare il rigetto del trapianto, i laboratori clinici stanno utilizzando la LC-MS/MS perché è più specifica rispetto ad altre tecniche utilizzate comunemente. Ad esempio, gli studi mostrano interferenze tra i metaboliti dei farmaci quando si misurano i farmaci immunosoppressori con gli immunodosaggi, cosa che provoca un bias positivo fino al 20% rispetto alla LC-MS/MS.^13-15

Quando non si utilizza un metodo altamente sensibile, la misurazione di farmaci immunosoppressori come sirolimus, everolimus e loro metaboliti, può portare a risultati errati per una cross reattività significativa dovuta a somiglianze strutturali tra le molecole.^13,16 Inoltre gli anticorpi endogeni prodotti dai pazienti possono rappresentare un'ulteriore difficoltà e portare a risultati errati con i metodi immunometrici.¹⁷

Poiché i farmaci immunosoppressori sono prescritti come terapia di lungo termine, è importante che le prestazioni analitiche dei metodi e dei laboratori siano coerenti su un lungo periodo di tempo. Tuttavia, la variabilità all'interno dei laboratori e tra laboratori è un problema importante dovuto alla variazione da lotto a lotto e alla natura eterogenea delle configurazioni della LC-MS/MS.

La variabilità interlaboratorio per le analisi LC-MS/MS sviluppate in laboratorio deriva principalmente da:¹⁸

• Mancanza di standardizzazione

• Mancanza di materiali di riferimento appropriati

• Scarsa conformità alle linee guida sulle buone pratiche di laboratorio accettate a livello internazionale

Nell'ambito della medicina di laboratorio, l'attuale promozione della standardizzazione e dello sviluppo di procedure per i metodi di riferimento sta ulteriormente migliorando la tracciabilità e la coerenza dei risultati della LC-MS/MS tra i laboratori.¹⁹ Il settore IVD sta attualmente lavorando per migliorare la standardizzazione e la tracciabilità dei risultati, con l'obiettivo ultimo di ridurre la variabilità intra e inter-laboratorio.

Quando gli è stato chiesto quanto è importante la spettrometria di massa nel monitoraggio dei farmaci immunosoppressori nei pazienti trapiantati, il Prof. Dott. Pieter Vermeersch ha detto che "il monitoraggio e la misurazione dei farmaci immunosoppressori sono due elementi chiave del monitoraggio terapeutico dei farmaci con la LC-MS/MS. Poiché il numero dei trapianti aumenta di anno in anno, i laboratori stanno cercando di migliorare i loro flussi di lavoro per supportare pazienti trapiantati e medici fornendo risultati accurati utilizzando il metodo di riferimento in modo standardizzato e coerente, assicurando al contempo che questi risultati siano disponibili tempestivamente.

Gli attuali progressi nell'automazione e gli sforzi verso la standardizzazione miglioreranno significativamente la qualità e il flusso di lavoro per la generazione dei risultati, portando in ultima analisi a una migliore assistenza ai pazienti. Questi sviluppi consolidano ulteriormente il ruolo essenziale della LC-MS/MS nel TDM dei farmaci immunosoppressori".