Farmacogenetica

Farmacogenetica bestudeert genetische variaties in metaboliserende enzymen en geneesmiddeltransporters en de respons op medicatie. “Simpel gezegd gaat het om DNA-analyses om medicatie op maat te geven,” legt Van Schaik uit. “Niet iedereen reageert hetzelfde op medicijnen: de ene persoon krijgt bijwerkingen, de andere niet. Ook de effectiviteit van geneesmiddelen verschilt per persoon. Receptoren en transporters spelen daarbij een rol, maar zo’n 80 tot 90% van de reactie op een geneesmiddel is toe te schrijven aan geneesmiddel-afbrekende enzymen in de lever, voor een belangrijk deel bestaand uit enzymen van het cytochroom p450 (CYP) systeem. Het enzym CYP2D6 is bijvoorbeeld betrokken bij de afbraak van 20 tot 30% van alle geneesmiddelen. En het blijkt dat 5-10% van de mensen dit enzym niet heeft als het gevolg van overerfbare factoren. Ze zijn drager van twee inactieve kopieën van het CYP2D6 gen en zullen daardoor die 20 tot 30% van de geneesmiddelen trager afbreken, ofwel metaboliseren.” Met genetische testen, met wangslijm of in het bloed, kan per leverenzym onderzocht worden of iemand actief enzym heeft, om het vervolgens in een van de vier categorieën in te delen: poor, intermediate, extensive (normaal) of ultrarapid metabolizer. “Als je weet welk enzym bij een geneesmiddel betrokken is, en je weet dat het enzym bij een patiënt defect, verminderd of juist zeer actief is, dan kun je de dosering hierop aanpassen of een alternatief medicijn voorschrijven.” 

Vermijdbare ziekenhuisopnames

Volgens Van Schaik zou het veelvuldig toepassen van genetisch enzymonderzoek voordat een behandeling met medicijnen wordt gestart veel problemen, zoals bijwerkingen of suboptimale behandeling, kunnen voorkomen: “Van alle ziekenhuisopnames wordt 5 tot 7% veroorzaakt door bijwerkingen op geneesmiddelen. Uit het in Nederland uitgevoerde HARM-onderzoek bleek dat bij 5,6% van de mensen die zich op de spoedeisende hulp melden medicatieproblematiek de reden is. Een deel hiervan komt mogelijk door verkeerde inname en administratieve fouten, maar de helft van dit aantal wordt veroorzaakt doordat mensen anders reageren op medicatie dan verwacht.” Als voorbeeld noemt hij plaatjesaggregatieremmer clopidogrel, een veelgebruikt middel voor tromboseprofylaxe na een cardiovasculair accident. “Clopidogrel wordt geactiveerd door het enzym CYP2C19. Bij zo’n 2 à 3% van de Kaukasische bevolking en zelfs 11% van de Aziatische bevolking is het enzym niet actief. Daardoor kunnen deze patiënten dit middel niet goed activeren. Dit kan zorgen voor (opnieuw) een beroerte, myocardinfarct of zelfs overlijden.” 

DNA-paspoort

Bij zijn oratie in 2014 introduceerde Van Schaik een oplossing voor dit probleem: het DNA-paspoort voor medicatie: “Ik kreeg het idee om de activiteit van de zeven belangrijkste leverenzymen per individu in kaart te brengen en dat op een creditcard-achtig kaartje te zetten. Patiënten kunnen het kaartje in de apotheek laten zien zodat ze medicatie op maat krijgen. Een werkgroep van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) zocht in 2005 al op een evidence based manier uit hoe je de dosering kunt aanpassen op basis van een DNA-profiel.”

Nederland is nu het enige land ter wereld waar mensen met een DNA-profiel medicatie op maat kunnen krijgen bij de Nederlandse apotheken voor meer dan 100 geneesmiddelen. Het leverde Van Schaik veel positieve reacties op, vooral van patiënten. Hij ontving brieven waarin mensen hem bedankten omdat ze eindelijk begrepen waarom ze al die tijd bijwerkingen hadden gehad. De kroon op zijn werk: “Ik vind het belangrijk dat ik met mijn werk patiënten kan helpen.” 

Ethisch recht

Onlangs ontwikkelde het Erasmus MC ook een handige app als aanvulling op het kaartje. Inmiddels zijn er ongeveer 20.000 DNA-paspoorten uitgegeven. Als het aan Van Schaik ligt, worden dat er veel meer: “Ik wil nog bereiken dat iedereen zijn eigen DNA-paspoort krijgt, ik vind dat een ethisch recht. Je zou niet meer via trial en error moeten willen kijken of een middel geschikt is voor een patiënt, we zouden de kennis en kunde die we nu hebben, moeten gebruiken om medicatie op maat voor te schrijven. De pijnstiller tramadol moet bijvoorbeeld worden geactiveerd door enzym CYP2D6. Bij mensen die een CYP2D6-trage metaboliseerder zijn, werkt het dus niet goed. Dat geldt voor 1 op de 10. Je kunt je afvragen hoe ethisch verantwoord het is om pijnstillers voor te schrijven die mogelijk niet werken, als er een simpele test is die dit kan voorspellen.” 

Verslaving aan pijnstillers is eveneens een probleem. Het Erasmus MC ontwikkelde een test waarmee te voorspellen is of iemand een verhoogd risico heeft om verslaafd te raken aan opioïden, zoals morfine of oxycodon: “Met een panel van 16 genen kun je het verslavingsrisico in beeld brengen. Het gaat om genen die betrokken zijn bij het beloningssysteem, oftewel reward pathways in de hersenen. We onderzoeken of de test een meerwaarde kan hebben. Bijvoorbeeld doordat je mensen met een groter risico op verslaving extra begeleiding geeft. Wij zijn op dit moment de enige in Europa die de test kunnen uitvoeren.”

Hobbels

Ron van Schaik ziet dat steeds meer partijen het belang van farmacogenetica onderschrijven: “Wij bieden CE-IVD-testen voor meer dan 20 enzymen en het aantal aanvragen daarvoor loopt op, vooral vanuit de eerste lijn. In de opleiding voor huisartsen zijn al lessen over farmacogenetica opgenomen, dus alle nieuwe huisartsen zijn hierin geschoold. En het Nederlands Huisartsen Genootschap heeft een standpunt gepubliceerd waarin staat dat bij bijwerkingen of suboptimale therapie bij antidepressiva, farmacogenetica overwogen kan worden.”

Ook zorgverzekeraars zijn, mede door de potentiële kostenbesparingen, over het algemeen positief over het toepassen van DNA-onderzoek bij medicatie. “De meeste DNA testen voor deze enzymen kosten ongeveer 80 euro, dat kan per lab iets verschillen. Je kunt met deze testuitslag bijwerkingen en ziekenhuisopnames voorkomen en het aantal ligdagen in de GGZ verminderen. Dat zijn enorme kostenposten. Met de ontwikkeling van nieuwe platforms kan testen nog goedkoper worden, dan zou je voor 300 euro alle belangrijke enzymen kunnen testen. Je hoeft dat maar once in a lifetime te doen. Als je eenmaal een DNA-paspoort hebt, ben je voor de rest van je leven klaar. Toch is het lastig om in een studie aan te tonen dat een DNA-paspoort kostenbesparingen oplevert. Dat is vrij complex, juist omdat de uitkomsten van deze testen de therapie op verschillende klinische gebieden kunnen verbeteren. Het vergt een zeer grote studie om dat goed uit te kunnen zoeken.“ 

Oncologie

Naast het DNA-paspoort voor iedere Nederlander heeft Van Schaik nog een wens: een bredere toepassing van farmacogenetica in de oncologie. Juist omdat kankerpatiënten vaak ‘op de grens van toxiciteit’ behandeld worden, is mogelijk veel voordeel te behalen met farmacogenetische testen. “Door een groot Nederlands onderzoek dat in 2018 werd gepubliceerd in The Lancet Oncology krijgen patiënten met borst- of darmkanker nu eerst een test voordat ze starten met het cytostaticum capecitabine. Capecitabine wordt in het lichaam afgebroken door het DPD-enzym. Er zijn mensen die dat enzym missen en dan kan ernstige toxiciteit optreden, waarbij 1% overlijdt. Bij 30% treden ernstige bijwerkingen op. In deze studie hebben we onderzocht of we de toxiciteit terug konden dringen door eerst te genotyperen en op basis daarvan de dosering aan te passen. Zo werd de toxiciteit in de groep patiënten met een variant van het DPYD significant lager. De European Medicine Agency (EMA) heeft op basis van ons onderzoek de bijsluiter aangepast. Niemand krijgt nog capecitabine zonder dat eerst genotypering voor het DPYD-gen is gedaan.”

Korte Biografie

Prof. dr. Ron H.N. van Schaik is hoogleraar Farmacogenetica en Laboratorium Specialist Klinische Chemie bij het Erasmus MC in Rotterdam. Hij is hoofd van het Internationale Expertisecentrum Farmacogenetica. Het onderzoek van Van Schaik richt zich op de klinische implementatie van farmacogenetica, met een focus op cytochroom P450 enzymen. Specifieke researchprojecten betreffen oncologie, transplantatie, pijn en psychiatrie.

Hij publiceerde meer dan 275 artikelen op het gebied van de farmacogenetica en is lid van diverse nationale en internationale commissies op dit gebied, waaronder voorzitter van het Netwerk Klinische Farmacogenetica Nederland (www.pgx-net.nl), lid European Medicine Agency Pharmacogenetics Working Group, past-president van de European Society for Pharmacogenomics and Pesonalised Therapy (ESPT), lid van de KNMP werkgroep Farmacogenetica en oprichter van de site www.farmacogenetica.nl.

Tekst Liza Leijenhorst  Fotografie Pim Hendriksen 

Meer over borstkanker en innovatieve diagnostiek