17 december 2020
‘Ons lab is de brug tussen Research en Kliniek.’
Bas Tops
hoofd diagnostisch laboratorium Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie
17 december 2020
‘Ons lab is de brug tussen Research en Kliniek.’
Bas Tops
hoofd diagnostisch laboratorium Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie
Als hoofd van het diagnostisch laboratorium van het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie in Utrecht wil Bas Tops iets wezenlijks betekenen in het genezen van kinderen met kanker. “Met de uitslagen uit het laboratorium heb je belangrijke informatie in handen, waarmee je elke dag patiënten, artsen en onderzoekers kunt helpen.”
Bas Tops werd twee jaar voordat het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie officieel openging gevraagd mee te denken over het realiseren van een diagnostisch lab. “Vanuit een projectgroep werd destijds een plan gemaakt om te zien wat we wel en niet wilden doen en waar innovatie mogelijk was. We kregen goedkeuring voor ons plan van de Raad van Bestuur van het Prinses Máxima Centrum en sindsdien ben ik hier fulltime werkzaam als hoofd van het diagnostisch laboratorium..”
Wilt u op de hoogte blijven van nieuws, product-updates en events van Roche Diagnostics? Dan kunt u zich hier inschrijven:
Tops studeerde Medische Biologie in Utrecht en promoveerde bij het Hubrecht Instituut op preklinisch genetisch onderzoek in C. elegans, een nematode (rondworm) van nog geen millimeter groot. “Als postdoc miste ik na de werkdag een stukje zingeving. Je kunt namelijk als biologisch onderzoeker drie maanden aan één idee werken, dat uiteindelijk niet goed is. Maar ik wil ’s avonds zelfs na een rotdag het gevoel hebben dat ik iets zinnigs heb gedaan. Daarom koos ik ervoor nog een vierjarige studie te starten en me te specialiseren in de klinische diagnostiek. Met de uitslagen uit het lab heb je iets belangrijks in handen, waar je elke dag patiënten, artsen en onderzoekers mee kunt helpen.”
Hij woonde in Utrecht, maar werkte aanvankelijk bij het Radboud in Nijmegen. Via Hans Clevers (voormalig wetenschappelijk directeur van het Prinses Máxima Centrum) kreeg hij de kans om mee te werken aan een nieuw centrum voor kinderoncologie “Zo’n kans krijg je maar één keer in je leven! Hans Clevers en Rob Pieters (medisch directeur) hadden een duidelijke visie. Er mocht binnen het Prinses Máxima Centrum geen muur komen tussen Research en Kliniek. Het mochten geen twee gescheiden entiteiten zijn.”
“Voor onderzoekers is het lastig om materiaal te krijgen om te testen. Binnen een ziekenhuis is het proces volgens Tops vaak zo ingericht dat de diagnostiek optimaal efficiënt is. “De routing is in het klassieke model voornamelijk zorggericht. Het is lastig om daarbij nog eens iets extra’s voor research te doen. Binnen het Máxima proberen wij echter het proces aan de voorkant zodanig in te vullen dat we de research meenemen in hoe we de verschillende lab-processen inrichten. Zolang het elkaar niet bijt, kunnen we het doen. We hebben dingen aan de voorkant aangepast en werken anders dan andere labs. Zo vragen we alle ouders en/of patiënten vooraf om mee te werken aan onderzoek middels een informed consent. Van de mensen die worden gevraagd stemt meer dan 95% hiermee in. Verder verwerken we al het patiëntmateriaal direct en ‘vers’, wat ervoor zorgt dat we de nieuwste analysetechnieken kunnen gebruiken. We zien daarin een duidelijke meerwaarde.”
Tops is erg te spreken over de mentaliteit binnen het centrum. “Binnen het Máxima voel je dat iedereen supergemotiveerd is. Voor de meeste mensen is het meer dan een werkplek. Mensen solliciteren met een bepaalde drive om iets meer te doen, de zingeving om iets voor kinderen met kanker te kunnen betekenen. Dat geldt bijna voor iedereen, van schoonmaker tot arts. Ik merk het elke dag als ik door het centrum loopt. Ik zie aan de kinderen die hier zijn waarvoor ik het doe. Het is bovendien een platte organisatie en nog relatief klein."
Het diagnostisch lab is uniek te noemen. “We stellen de diagnose op zowel bloed als weefsel dat binnenkomt. Bijzonder, want meestal zijn hematologie en pathologie gescheiden van elkaar.” Door deze diagnostiek te combineren binnen één lab kan expertise eenvoudig worden gedeeld en is er een voordeel van schaalvergroting. Het lab is nu de belangrijke schakel tussen research en kliniek. “Binnen het Máxima vragen we ouders toestemming om materiaal te gebruiken voor wetenschappelijk onderzoek. We bepalen direct welk weefsel we kunnen gebruiken in welk onderzoek. Daarnaast leggen we een biobank aan waarin we weefsel van patiënten opslaan dat gebruikt mag worden voor onderzoek. Ik wil dan wel dat wat research ontdekt zo snel mogelijk geïmplementeerd wordt in de diagnostiek; bijvoorbeeld een nieuw gen voor kankerscreening of een nieuwe marker die iets zegt over het wel of niet aanslaan van een therapie.”
“Bij het sequencen van tumorcellen brengen we het DNA van maar liefst 18.000 genen in kaart”
“Bij het sequencen van tumorcellen brengen we het DNA van maar liefst 18.000 genen in kaart. Dit kan met ‘whole exome sequencing’ (WES). Deze gegevens rapporteren we niet allemaal aan de arts, want niet alle genen beïnvloeden de diagnose of behandelstrategie direct. We delen de gegevens wel met de research, zodat iedereen er gebruik van kan maken. Onderzoekers op hun beurt voeren nieuwe ontdekkingen ook gelijk in het systeem. Daar heeft de diagnostiek weer baat bij.”
“Er loopt naast dit project nog een project om al het DNA in kaart te brengen van ieder kind. Dat is ‘whole genome sequencing’ (WGS). Wij doen dat ook binnen de diagnostiek. Wij werken het DNA op en doen de voorbewerkingen voor het sequencen. Het apparaat om daadwerkelijk het DNA te sequencen, staat bij de buren in het Wilhelmina Kinderziekenhuis (WKZ) van het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU). Na verwerking krijgen we de data terug. Voor beide partijen, zowel WKZ als het Máxima, is het kosteneffectief om gezamenlijk het apparaat te gebruiken. Je bent per patiënt goedkoper uit als je het apparaat per keer goed kunt volzetten.
Het WGS-project wordt momenteel zo’n twee jaar ge-pilot. Wanneer het een bewezen meerwaarde heeft, willen we het inzetten voor de diagnostiek van alle patiënten. Je moet dan heel veel sequencen, dus daar hangt een fors prijskaartje aan. De prijs is echter flink aan het dalen in de afgelopen jaren. De eerste keer dat het volledig DNA van een mens in kaart werd gebracht - het Human Genome Project - duurde het proces ongeveer 13 jaar en kostte het meer dan een miljard euro. De technologische mogelijkheden zijn de afgelopen jaren echter geëxplodeerd, en nu kun je binnen twee dagen iemands DNA volledig sequencen en kost een bloedsample voor erfelijkheidsanalyse ongeveer 1.000 euro en 4.000 euro voor een hele tumorgenoom. Het is nog steeds veel geld, maar de prijs zal nog verder gaan dalen. Het sequencen gaat sneller dan de data-analyse die erachter zit.”
“Een kind komt in het Prinses Máxima Centrum en dan start het diagnostische (vervolg)traject. De kinderoncoloog ziet op een scan wat er aan de hand is, of heeft een vermoeden. Vaak wordt er tumorweefsel en/of bloed afgenomen. Het biopt of het bloed komt binnen op het lab. Alles wat binnenkomt, gaan we meteen sequencen. Dat doen we bij iedere patiënt. Het opwerken van het materiaal, het DNA-onderzoek kost in totaal zo’n drie weken. Materiaal wordt uiteraard ook verwerkt voor onder de microscoop en verder onderzoek. De verkregen data integreer je met wat je onder de microscoop ziet. Wanneer een hematoloog/patholoog twijfelt, kan het moleculaire onderzoek de doorslag geven. Dit onderzoek is primair voor diagnostische doeleinden, maar kan ook relevante informatie opleveren voor de behandelstrategie. Afhankelijk van de genetische afwijkingen die in de tumor gevonden worden, weten we of bepaalde therapieën wel of niet aanslaan.”
“Een kwaadaardige hersentumor heeft verschillende moleculaire subtypes. Dit zie je niet onder de microscoop, maar in het DNA. Je ziet dan unieke verschillen. Ieder mens is anders, en het tumorproces geeft unieke veranderingen. Die verschillen kun je gebruiken in de behandeling van je patiënt. We vinden niet altijd veranderingen waar je praktisch of therapeutisch iets mee kunt. Bij volwassenen is dit onderzoek al een stuk verder dan bij kinderen. Longkanker, borstkanker en prostaatkanker krijgen veel meer aandacht dan een zeldzame hersentumor die maar bij twintig kinderen voorkomt. Vanuit de EU zijn farmaceuten wel verplicht om de therapeutische geneesmiddelen ook te testen op kinderen, maar kinderen lopen echt achteraan bij deze ontwikkelingen. Bij sommige afwijkingen kun je er theoretisch wel iets mee, maar is het geneesmiddel nog niet meteen voor kinderen beschikbaar.
“Doordat we in het Prinses Máxima Centrum zorg en research concentreren, is het makkelijker om hier zaken voor de kinderen van de grond te krijgen. Patiënten die wat verder in de behandeling zitten, willen soms hun eigen tumor bekijken. Je kunt een leukemiepatiënt bloed laten zien onder de microscoop. Ze zien dan zelf de verschillen tussen gezond bloed en leukemiecellen. Een kind is al blij bij het aantrekken van een witte labjas. Dit contact met de kinderen is ook leuk voor mensen in het lab.”
Volgens Tops is het ook erg belangrijk om goed te stroomlijnen wanneer aan de ouders toestemming wordt gevraagd voor het gebruik van materiaal van het kind. “Als je net de diagnose kanker hebt gehoord, heb je andere dingen aan je hoofd dan toestemming geven voor opname van weefsel in de biobank. Toch moet het op dat moment gebeuren. We hebben nu een team samengesteld om dat aan de voorkant beter te kunnen regelen. Het Máxima is research-minded. De samenwerking gaat daardoor heel goed.”
“Met de uitslagen uit het lab heb je iets belangrijks in handen, waar je elke dag patiënten, artsen en onderzoekers mee kunt helpen”
“We werken veel samen met de Pathologie en Klinische Genetica-afdeling van het UMCU. Zo doen we het sequencen samen en besteden we andere (niet-moleculaire) bepalingen in het geheel uit bij het UMCU. Het is voor beiden efficiënter om het zo te doen. Toch doen we sommige dingen net iets anders dan in het UMCU. Als we onze missie om 100% van de kinderen van kanker te genezen willen halen, moeten we dingen ook wel anders doen. We zijn een klein lab voor 600 patiënten en daardoor flexibeler dan labs die jaarlijks 30.000 biopten en bloedbuizen verwerken.”
“Het optimaliseren van de labprocessen is een continu proces. We zijn nu pas een jaar open en alles is nog aan het veranderen. We zijn met de sequencing-technieken in het eindpunt van onze validatie. Het is dan de vraag of we vervolgens de oude technieken laten vallen. Ik wil wel voorkomen dat we gaan stapelen, je moet op het lab niet A + B + C doen, maar kiezen voor de beste test. Er loopt daarnaast bijvoorbeeld een traject rondom digitale beeldvorming. Op termijn zou je door middel van ‘deep learning’ technieken wellicht met kunstmatige intelligentie meer uit beelden kunnen halen dan met het menselijke oog. Daar moet je voor willen kiezen. Recentelijk hebben we alle vacatures opgevuld, maar we merken dat we nog steeds handen te kort komen. We zijn de werkprocessen beter aan het indelen, een innovatieslag aan het maken op de technieken op het lab, door te bekijken of bepaalde processen anders kunnen dan we gewend zijn.”
“We krijgen nu met name tumormateriaal binnen, maar je wilt mogelijk ook bloed tijdens de behandeling verzamelen, om te zien of een bepaalde therapie aanslaat, door middel van liquid biopsies. Je zou in de toekomst ook onderzoek kunnen doen op urine, ontlasting of ander materiaal. Dit is vaak minder invasief voor de patiënt en geeft mogelijk betere resultaten bij bepaalde analyses dan de huidige testen. Wanneer je dat pas over vijf jaar nodig hebt, moet je nu al bedenken wat je dan nodig hebt en op welke tijdsmomenten. Ook belangrijk is hoe het is opgeslagen. Wanneer je het verkeerd doet, heb je over vijf jaar niet de juiste materialen voor research en zorg. Je moet nu dus niet te veel specificeren en zo ruw mogelijk opslaan.”
“Iedereen heeft sympathie voor kinderen met kanker, ook de zorgverzekeraars. Maar ze willen weten wat iets oplevert door het op één locatie te centraliseren. Dat gebeurt bijvoorbeeld in Duitsland met prostaatkanker. Daar is een gecentraliseerd centrum voor mannen met prostaatkanker. Kijk je naar de prestaties van die kliniek in vergelijking met de niet-gecentraliseerde zorg voor prostaatkanker, dan is het choquerend! Wanneer ik iets aan mijn prostaat zou krijgen, ga ik liever naar dat gecentraliseerde centrum in Duitsland, dan naar een willekeurig ziekenhuis in Nederland. Door het centraliseren en de routine, werken ze daar een stuk beter en heb je daar de beste kansen.”
Er zijn dus goede voorbeelden dat centralisatie van zorg meer oplevert. Bas Tops tot slot: “We hebben het Prinses Máxima Centrum opgericht met de belofte om de zorg voor kinderen met kanker beter te maken. Meer kinderen met kanker genezen, met optimale kwaliteit van leven. We vormen daarbij als diagnostisch laboratorium de brug tussen research en kliniek.”
Meer over Whole Exome Sequencing
Meer over de missie en visie van het PMC
Tekst Lennard Bonapart Fotografie Jelle de Ruiter (Orange Soul Media)