Emilia Andersson är patolog och oncology lead för EMEA-LATAM (Europe, Middle East, Africa, and Latin America) på Roche Diagnostics. Här ger hon sin syn på utvecklingen inom precisionsdiagnostik och behandlingsvägledande biomarkörer.
Hur ser du på utvecklingen av CDx markörer de kommande åren?
Jag ser en fortsatt stark tillväxt och en betydande förfining av CDx-markörer under de kommande åren. Flera trender pekar mot detta:
Ökad precision i onkologin: Utvecklingen drivs starkt av behovet av mer individualiserad behandling inom onkologi. Vi kommer sannolikt att se fler CDx-markörer som inte bara identifierar patienter som svarar på en viss terapi, utan också de som har högre risk för resistens eller biverkningar.
Utvidgning till nya terapiområden: Även om onkologi dominerar idag, kommer CDx-konceptet sannolikt att sprida sig till andra terapiområden som immunologiska sjukdomar, neurologiska tillstånd och infektionssjukdomar, i takt med att mer målinriktade terapier utvecklas där.
Framsteg inom diagnostiska tekniker: Nya och mer känsliga diagnostiska metoder, som liquid biopsies och avancerad bildanalys, kommer att möjliggöra identifiering av nya typer av markörer och en mer dynamisk monitorering av behandlingssvar.
Flerkriteriemarkörer och algoritmer: Istället för enskilda markörer tror jag att vi kommer att se en ökad användning av kombinationer av markörer och sofistikerade algoritmer som integrerar olika typer av data (genomik, proteomik, bilddata etc.) för att mer exakt förutsäga behandlingsutfall.
Integration av "Real-World Data": Data som samlas in i klinisk vardag (utanför kontrollerade studier) kommer att bli allt viktigare för att validera och ytterligare förfina CDx-markörer.
Hur ser utvecklingen ut nu jämfört med för fem till tio år sedan?
För 5-10 år sedan dominerades fältet av relativt enkla genetiska markörer (t.ex. HER2 vid bröstcancer eller EGFR, ALK och PD-L1 vid lungcancer) som identifierade subgrupper av patienter med större sannolikhet att svara på specifika tyrosinkinashämmare. Testerna var ändå relativt dyra och förbehållna endast en mindre andel av patienterna. Trots att teknikerna är relativt enkla var de ändå inte implementerade överallt. Det var en långsamt snurrande kvarn där bristen på implementering ledde till att real world data och förståelsen för biomarkörer främst drevs av forskning och vi saknade en bred integration av olika datatyper. De regulatoriska ramverken för godkännande av CDx har mognat betydligt under de senaste åren, vilket har underlättat utvecklingen och implementeringen av nya tester.
Sammanfattningsvis har vi gått från en era med fokus på enklare, enskilda genetiska markörer till en mer komplex och integrerad ansats som utnyttjar en bredare palett av tekniker och datakällor.
Har du några markörer i sikte som är särskilt spännande?
Nya spännande prediktiva biomarkörer är till exempel CLDN18 för magsäckscancer och FOLR1 för serös tubo-ovarial cancer. De är inte de enda nya markörerna inom solida tumörer men de illustrerar hur utvecklingen av antikroppar och antibody-drug-conjugates driver behovet av nya prediktiva markörer. Flera studier inom flera olika organsystem pågår där dessa markörer utgör centrum för målriktad behandling, men det är även andra specifika targets i pipeline. Så jag tror att vi kommer att få se helt nya tester införas på bred front inom en väldigt snar framtid.
Vilka utmaningar finns idag när det gäller att implementera behandlingsstyrande markörer i klinisk praxis?
Det finns fortfarande betydande utmaningar vid implementeringen av behandlingsstyrande markörer i klinisk praxis.
Analytisk och klinisk validitet: Det är avgörande att de diagnostiska testerna är robusta, reproducerbara och att markörerna har starkt vetenskapligt stöd som visar på ett tydligt samband mellan markörstatus och behandlingsutfall. Att generera tillräckligt med evidens är både tidskrävande och kostsamt och kräver att testet används i kliniska studier. Tyvärr är förståelsen för skillnaden mellan analytisk och klinisk validitet inte helt självklar för alla än.
EMA bidrar till den här förvirringen genom att endast skriva att ett validerat test behövs, men de specificerar inte att testet behöver vara kliniskt validerat. Ett exempel är HER2 4B5 som är kliniskt validerat för att identifiera både HER2 positiva cancrar och bröstcancer med HER2-low. Andra tillgängliga HER2 tester är kliniskt validerade för HER2 positivitet, men de saknar klinisk validitet för HER2 low, så för de patienter som diagnostiseras med de testerna saknas evidens från kliniska studier om att de verkligen har nytta av behandlingen.
Heterogenitet i tumörer: Tumörer är ofta heterogena, vilket innebär att uttrycket av en viss markör kan variera inom tumören och över tid. Detta kan leda till falskt negativa resultat om biopsin inte är representativ. Liquid biopsies kan delvis adressera detta problem, men det är fortfarande ett aktivt forskningsområde.
Utbildning och implementering i klinisk rutin: Ytterligare en utmaning är tillgång till expertis för att utföra och tolka komplexa tester. Läkare och annan vårdpersonal behöver utbildning i hur man beställer, tolkar och agerar på resultaten av CDx-tester. Integrationen av dessa tester i befintliga kliniska arbetsflöden kan också vara en utmaning.
Ekonomiskt perspektiv: Kostnaden för CDx-tester kan vara hög, vilket kan begränsa tillgången för patienter om det inte finns adekvata system för ekonomisk ersättning. Man bör dock komma ihåg att kostnaden för de tillhörande terapierna är många gånger högre än testerna. Om testerna inte är av hög kvalitet, det vill säga inte kliniskt validerade och kvalitetsmonitorerade och därmed inte identifierar rätt patienter, så ökar behandlingskostnaden.
Regulatoriska aspekter: Att navigera i de regulatoriska processerna för godkännande av både läkemedel och tillhörande diagnostik kan vara komplext och tidskrävande. Samordningen mellan godkännandet av läkemedlet och CDx-testet är kritisk, i Europa kan det ibland skilja flera år mellan godkännandet av läkemedlet och testet.
AI utvecklas och blir bättre och bättre inom många områden i samhället. På vilket sätt kommer artificiell intelligens bli viktigt för att identifiera nya behandlingsstyrande markörer framöver?
Artificiell intelligens kommer att spela en alltmer central roll i identifieringen av nya behandlingsstyrande markörer framöver på flera sätt.
Big Data-analys: AI kan analysera enorma mängder komplexa data från olika källor (genomik, proteomik, bilddata, kliniska data, "real-world data") för att identifiera mönster och korrelationer som mänskliga forskare kanske inte kan upptäcka. Detta kan leda till identifieringen av nya potentiella markörer.
Integrering av multimodala data: AI-algoritmer kan integrera och analysera data från olika modaliteter samtidigt, vilket kan avslöja komplexa biologiska samband och identifiera markörer som är mer robust prediktiva.
Prediktiva modeller och maskininlärning: Maskininlärningsmodeller kan tränas på befintlig data för att förutsäga behandlingssvar baserat på olika patientkarakteristika, inklusive potentiella nya markörer. Detta kan hjälpa till att prioritera vilka markörer som bör valideras ytterligare.
Bildanalys: AI kan användas för att analysera medicinska bilder (t.ex. histopatologi, radiologi) med högre precision och kvantitet än vad som är möjligt för människan. Detta kan leda till identifieringen av bildbaserade markörer som kan förutsäga behandlingssvar.
Läkemedelsutveckling och CDx-utveckling i tandem: AI kan underlätta identifieringen av potentiella läkemedelsmål och samtidigt hjälpa till att identifiera de patientgrupper som sannolikt kommer att svara på dessa läkemedel, vilket möjliggör en mer integrerad läkemedels- och CDx-utvecklingsprocess.
AI har verkligen potentialen att revolutionera upptäckten av nya behandlingsstyrande markörer genom att möjliggöra analys av stora och komplexa dataset, integrera olika datatyper och skapa prediktiva modeller med högre precision. Detta kommer i sin tur att driva utvecklingen mot en ännu mer individualiserad och effektiv sjukvård.