Lab&Co divider

9 oktober 2020

 

‘Ontwikkelingen eerder dan anderen zien.’

 

Hans Clevers 

hoogleraar Moleculaire Genetica

Hans Clevers is een wetenschapper in hart en nieren. Hij houdt zich momenteel bezig met verschillende onderzoeken, zoals kweekorganen, bacteriën bij darmkanker en precision medicine. Dit jaar is Clevers ook aangetreden als bestuurslid bij Roche. “Mijn rol bij Roche is vooral om de wetenschap in de gaten te houden. Daarvoor ben ik alert op bedrijven en nieuwe technologieën die niet gemist mogen worden.”

 

Opgegroeid in Son bij Eindhoven ging Hans Clevers Biologie studeren in Utrecht in 1975. “Dat was vóór de DNA-revolutie en Biologie was nog een 19e-eeuwse wetenschap. Buitengewoon teleurstellend, dus studeerde ik er Geneeskunde bij. Ik liep tijdens mijn stages in het buitenland, waaronder in Kenia. De recombinant-DNA-techniek kwam voorzichtig op en toen zag ik dat het echte wetenschap werd.”

image
Lab&Co divider
image

Wetenschapper

“Ik wil al sinds mijn vierde wetenschapper worden. Na mijn studies Biologie en Geneeskunde twijfelde ik erg, ging ik eerst promoveren en besloot toen definitief om het onderzoek in te gaan. Samen met mijn vrouw ben ik naar Harvard gegaan waar ik moleculair bioloog en immunoloog werd en de recombinant DNA-technieken verder leerde kennen. Op mijn 34ste werd ik hoofd van de afdeling Immunologie en hoogleraar aan de Universiteit Utrecht. In onze afdeling zat een groot stuk diagnostiek. Tot 2002 heb ik met name de research opgebouwd.”

 

Hubrecht Instituut

“Na jaren in de grote ziekenhuiswereld te hebben rondgelopen, was ik toe aan een nieuwe uitdaging, een nieuwe werkomgeving, andere cultuur. Minder bureaucratie. Dat werd het Hubrecht Instituut in Utrecht. Met Ronald Plasterk, tot hij minister werd, heb ik het destijds inmiddels honderd jaar oude instituut op de schop genomen en gemoderniseerd. Ik was directeur en een van de onderzoeksleiders tot 2012. Vervolgens werd ik president van de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen (KNAW) en deed veel bestuurlijke zaken in Den Haag, had veel contacten met de media. Daarna kwam ik als bestuurder bij het nieuwe Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie, verantwoordelijk voor het opzetten van de research organisatie. Door de jaren heen gaf ik steeds vaker adviezen aan biotechnologiebedrijven en vorig jaar werd ik benaderd door een headhunter om met de mensen van Roche te praten. Sinds april ben ik door de aandeelhouders ingestemd op een bestuursfunctie.

 

Roche

“Mijn rol bij Roche is vooral om de wetenschap, bedrijven en nieuwe technologieën in de gaten te houden, onder andere voor overnames. En beoordelen of ze Roche kunnen aanvullen. Je moet nieuwe ontwikkelingen eerder dan anderen zien aankomen, maar dat is misschien wel het moeilijkste wat er is.” 

“Een van de bijzondere dingen aan Roche, is dat het in de kern een familiebedrijf is,” stelt Clevers. “De familie heeft de meerderheid van stemmende aandelen. Dat geeft een andere horizon aan het bedrijf. Het gaat veel minder om de kwartaalcijfers en aandelenstand op de beurzen. Er zit bij Roche een langetermijnvisie achter. Ze willen er over dertig jaar nog zijn - voor de kleinkinderen die ook de vruchten van het bedrijf willen plukken. Maar reputatie is ook belangrijk. Dus hoe besteden we ons geld, hoe is de prijsstelling van geneesmiddelen. Wat kunnen we doen voor de derde wereld. Dat zijn vragen die hen bezighouden. Het is anders dan het beeld dat je krijgt vanuit de Nederlandse kranten. De farma-industrie heeft in Nederland geen bijster goede naam. Roche is winstgevend en ontwikkelt fantastische geneesmiddelen en waardevolle diagnostische testen. De behoefte aan revolutionair-nieuwe antibiotica wordt snel groter. Roche is in staat om zo’n antibioticum te ontwikkelen en daarmee een belangrijke bijdrage aan de globale volksgezondheid te leveren.”

 

Mini-organen

“Het Hubrecht was van oorsprong een embryologisch instituut. Daar is later het vak Ontwikkelingsbiologie uit ontstaan. Je kunt met DNA-technieken experimenteren hoe embryo’s zich ontwikkelen. Die principes zijn vaak heel basaal en delen wij, mensen, met vissen, kikkers en fruitvliegen. Kop of staart, links of rechts, onder of boven. Twee ogen, een darm en een stel hersens. Wij hebben dat allemaal. Fouten in dergelijke ontwikkelingsprocessen kunnen leiden tot aangeboren afwijkingen, of tot kanker. Veel processen die fout lopen bij kanker zijn processen die in de ontwikkelingsbiologie een normale functie hebben. Die kennis zat al verstopt in het Hubrecht; ik bracht vervolgens het stamcelonderzoek binnen.”

“We ontdekten de meest actieve stamcel, die van de darm. Die cellen vervangen de binnenbekleding van de darm in zijn geheel elke vier dagen. Bij een mens gaat dat om zo’n 100 gram weefsel per dag. We ontdekten vervolgens bij toeval hoe we die darmstamcellen in een petrischaal konden opkweken tot mini-darmpjes. Dat lukte ook met andere menselijke organen. Inmiddels kunnen we miniversies maken van alle interne organen, huid, traanklieren, en zelfs van de gifklieren van de slang. Die mini-orgaantjes noemen we organoïden. En we ontdekten nog iets: we konden ook heel gemakkelijk tumorcellen uit al die organen opkweken in het lab, als mini-tumoren oftewel tumoroïden.”

 

Het kweken van kankercellen

“Normaliter wordt een stamcel actief, maakt weefsel en stopt weer. Een tumorcel weet niet wanneer hij moet ophouden. Daarom is het zo moeilijk om kankermiddelen te ontwikkelen. Het zijn je eigen cellen met een paar subtiele veranderingen.”

“In mijn lab testen we experimentele geneesmiddelen op gekweekte kankercellen. Het kweken van kankercellen van patiënten lukt met alle veelvoorkomende carcinomen (borst, prostaat, darm, long etc.), maar nog niet met andere types tumoren zoals leukemie, botkanker en spierkankers, omdat ze niet vanuit epitheliale stamcellen afstammen. Bij volwassenen bestaat 90% van de kankers uit carcinomen. Bij kinderen is dat anders. Kinderen hebben veel zeldzame tumoren, en weinig daarvan zijn carcinomen. De helft van de patiënten van het Máxima heeft leukemie, dat kunnen wij nog niet kweken.”

Lab&Co divider

Precision Medicine

“Op mini-orgaantjes en mini-tumoren van individuele patiënten kun je in principe de werking van geneesmiddelen testen en het beste middel aan de individuele patiënt voorschrijven. Voor taaislijmziekte is dit nu al standaard. Maar dit is een kleine groep patiënten: 1.500 in totaal. Nederland heeft elk jaar meer dan 100.000 nieuwe kankerpatiënten. Voor kankerpatiënten bestaan uitstekende (behandel)protocollen. We kunnen nu nog niet zeggen dat testen met de eigen organoïden van een patiënt beter is dan het advies van de patholoog. Dat bewijs moet geleidelijk opgebouwd worden. Uiteindelijk hopen we dat de organoïde-technologie geautomatiseerd is en dat kankergeneesmiddelen eerst in het lab voor de specifieke patiënt worden getest waarna het best passende middel wordt voorgeschreven. Net als antibiotica al de afgelopen 60 jaar. Dat is precision medicine.

Op dit moment is het al zo dat wanneer een patiënt uitbehandeld is, een oncoloog naar iets experimenteels mag zoeken. Bij hoofdhalstumoren is er maar één reguliere therapie. Als die niet werkt, heeft de oncoloog een vrije behandelkeuze. Deze tumoren zijn vrij progressief en eenvoudig te kweken. Recent zijn we gestart met een trial waarin we de therapiekeuze voor deze patiënten testen op de tumoroïden. Zo leren we hoe goed onze technologie behandelresultaat kan voorspellen en kunnen we zelfs al suggesties geven wanneer de standaardtherapie niet aanslaat.”

 

Kankerverwekkende darmbacterie

Hans Clevers vervolgt: “Ook hebben we ontdekt dat een bepaalde bacterie die bij sommige mensen in de darm leeft, een bepaald mutageen uitscheidt dat kankerverwekkend is. Dat is een bijzondere vondst. De bacterie laat een specifieke voetafdruk achter in het DNA van de kankercellen. Die is uniek. We zien het bij 10 tot 20% van de darmkankers terug. Die kankers lijken dus veroorzaakt door die darmbacterie, en mogelijk vermijdbaar. Dan kan een preventief antibioticum uiteindelijk goed genoeg zijn. De paper is inmiddels gepubliceerd1.”

 

Achter de horizon

Wetenschappelijke doorbraken zijn volgens Clevers nauwelijks te voorspellen. “We stellen geen vragen die achter de horizon liggen. We proberen wat we zien te begrijpen. Mijn lab gaat meer aandacht geven aan het microbioom. Wij kunnen minidarmen kweken, en dan per bacterie kijken wat deze doet in zo’n gekweekte minidarm; als het ware een mens in een petrischaal. Deze aanpak is heel reductionistisch, maar als je wat vindt, is het meteen keihard. We willen op die manier de effecten van alle darmbacterie-soorten in kaart brengen. Dat doen we bacterie voor bacterie. We zullen nieuwe dingen gaan zien, waarschijnlijk met klinische toepassingen. Maar wat die dingen zullen zijn: ik heb daar nu nog geen idee van.”

 

 

Meer over het ontwikkelen van alternatieven voor dierenmodellen met meer vertaalbaarheid naar human situatie in preklinische studies

Meer over de organoide technologie

 

organoide

 

 

[1] Cayetano Pleguezuelos-Manzano, Jens Puschhof, Axel Rosendahl Huber, Arne van Hoeck, Henry M. Wood, Jason Nomburg, Carino Gurjao, Freek Manders, Guillaume Dalmasso, Paul B. Stege, Fernanda L. Paganelli, Maarten H. Geurts, Joep Beumer, Tomohiro Mizutani, Reinier van der Linden, Stefan van Elst, Janetta Top, Rob J. L. Willems, Marios Giannakis, Richard Bonnet, Phil Quirke, Matthew Meyerson, Edwin Cuppen, Ruben van Boxtel, Hans Clevers. 

Mutational signature in colorectal cancer caused by genotoxic pks E. coli

Nature, 2020; DOI: 10.1038/s41586-020-2080-8

Lab&Co divider

Tekst Lennard Bonapart  Fotografie Jelle de Ruiter (Orange Soul Media) 

Illustratie alle rechten op deze illustratie behoren toe aan het Hubrecht Instituut.