7 januari 2021
Op het snijvlak van klinische chemie en pathologie
Daan van den Broek
klinisch chemicus Nederlands Kanker Instituut
7 januari 2021
Op het snijvlak van klinische chemie en pathologie
Daan van den Broek
klinisch chemicus Nederlands Kanker Instituut
Circulerend tumor-DNA (ctDNA) in het bloed is een belangrijke biomarker voor DNA-mutaties van tumoren. Sinds een aantal jaar kan dat ctDNA in het bloed worden opgespoord en geanalyseerd met zogenoemde ‘liquid biopsies’. Een volgende stap is om deze liquid biopsies ook in de diagnostische praktijk van het ziekenhuis toe te passen. Om te onderzoeken of en hoe dat kan is klinisch chemicus Daan van den Broek van het Antoni van Leeuwenhoek projectleider van het unieke Nederlandse COIN*-consortium. Van den Broek: “COIN heeft als doel om met een multidisciplinaire aanpak de stappen te doorlopen, die nodig zijn om een nieuwe biomarker evidence-based te introduceren in Nederland.
Daan van den Broek studeerde moleculaire biologie en wijsbegeerte in Leiden en werd na zijn promotie klinisch chemicus. Hij kwam in 2012 te werken in het oncologisch ziekenhuis en onderzoeksinstituut Antoni van Leeuwenhoek (Amsterdam), waar hij leiding geeft aan het algemeen klinisch laboratorium. Van den Broek: “We voeren in ons lab een breed pakket aan analyses, van biochemische tot moleculaire bepalingen maar zijn ook verantwoordelijk voor bijvoorbeeld bloedtransfusies en de biobanken met materiaal. We voeren metingen uit in bijna alle lichaamsvloeistoffen zoals urine, bloed, en liquor. Het circulerend tumor DNA (ctDNA), waarbij we in bloed naar mutaties van tumoren kijken, is bij ons inmiddels een belangrijk aandachtspunt.”
Wilt u op de hoogte blijven van nieuws, product-updates en events van Roche Diagnostics? Dan kunt u zich hier inschrijven:
Een jaar of zes geleden begon Van den Broek met deze ‘liquid biopsies’. “We zagen voordelen in het gebruik van bloed om DNA-mutaties in tumoren op te sporen, zowel voor de behandeling van de patiënt als voor het onderzoek in de kliniek. De mogelijkheden om enkele DNA fragmenten afkomstig van de tumor te identificeren zijn we in een korte tijd gaan toepassen in de kliniek. Liquid biopsies kunnen extra informatie opleveren wanneer er geen weefselbiopt kan worden genomen, of wanneer het biopt negatief is. Maar ook wanneer er wel een biopt beschikbaar is kan een liquid biopsy zinvol zijn. Het kan gaan om patiënten bij wie nog geen moleculaire analyse is uitgevoerd of juist om patiënten bij wie de kanker progressief is, ondanks hun behandeling. Liquid biopsies worden op dit ogenblik met name bij patiënten met longkanker ingezet, door de beschikbaarheid van therapeutische opties. Bij andere vormen van kanker ligt dit vaak nog wat meer in de onderzoekssetting. De vraag wanneer je een liquid biopsy het best kan inzetten, met oog op zowel de klinische effectiviteit als de kosteneffectiviteit, wordt nu uitgevoerd. Wat is de optimale strategie? Doe je het bijvoorbeeld naast een weefselbiopt, in plaats van, of getrapt?”
Van den Broek vervolgt: “We maken voor de analyse van het ctDNA gebruik van droplet-PCR en next-generation sequencing (NGS). Welke techniek je gebruikt hangt erg af van de vraagstelling. Wij verschuiven nu sterk richting NGS, waarmee we 17 tot 77 genen in bloed analyseren. Daarmee kunnen we de meeste bekende en relevante mutaties identificeren.” Met name in geval van onderzoek naar resistentie tegen een behandeling levert een brede screening vaak klinisch relevante informatie op.
“Met ctDNA hebben we een veelbelovende biomarker in handen”, meent Van den Broek. “Maar het kennen van de marker is nog geen garantie voor succesvolle implementatie in de routinezorg in het ziekenhuis. Je moet bijvoorbeeld weten hoe je liquid biopsies klinisch en kosteneffectief in de praktijk moet toepassen, hoe verschillende centra resultaten vergelijkbaar moeten rapporteren en hoe je het vergoed krijgt. Het COIN consortium is gestart om dit soort vragen te beantwoorden. Samengevat: hoe komen we van een nieuwe biomarker tot een geharmoniseerde, geïmplementeerde biomarker in Nederland. Het moet bijvoorbeeld niet uitmaken of de analyse in Amsterdam of Groningen wordt gedaan, de uitslagen moeten voor de aanvrager op dezelfde manier interpreteerbaar zijn. We pakken deze vragen met COIN multidisciplinair aan. Alle relevante specialismen hebben we bij elkaar gebracht om de verschillende stappen van het implementatietraject te doorlopen. De blauwdruk die COIN moet opleveren kan dan weer worden gebruikt voor andere biomarkers dan ctDNA. Het project is een paar maanden geleden gestart en wordt nu verder op poten gezet.”
De grenzen vervagen tussen de diagnostici, waardoor je tot geoptimaliseerde diagnostiek komt
Het is een interessante tijd waarin niet alleen op het gebied van behandeling, maar ook op het gebied van diagnostiek de mogelijkheden toenemen. ctDNA is een biomarker die niet overduidelijk in éénvakgebied ligt, maar op een snijvlak, en dat vraagt een andere aanpak. We bouwen bruggen van twee kanten. We hebben allemaal de ambitie om de zorg en diagnostiek voor onze patiënten te verbeteren. Dat zie je nu bijvoorbeeld in het AVL met pathologie en klinische chemie rond de liquid biopsies. Actuele vragen richten zich onder andere op de diagnostische strategie die zowel klinisch als financieeloptimaal is. “We hebben veel biomarkers beschikbaar, maar de link tussen biomarkers, hoe zij zich tot elkaar verhouden en hoe ze elkaar kunnen versterken, daar is minder over bekend. Dezelfde vraagstellingen komen naar voren wanneer we ook naar andere diagnostiek kijken zoals beeldvorming. Hoe organiseer is de diagnostiek optimaal voor patiënt en aanvrager rond biopt, beeldvorming, liquid biopsy, tumor markers, etc.” De grenzen tussen de verschillende diagnostici vervagen met biomarkers zoals ctDNA, wat de mogelijkheid schept om tot meer geïntegreerde en geoptimaliseerde diagnostiek te komen. Wij zetten nu de eerste stappen. Het heeft de potentie om kosten te besparen en om de juiste informatie op het juiste moment te leveren aan de clinicus.
“Over 5 jaar is ctDNA analyse voor een aantal toepassingen ingeburgerd. Je ziet in de laatste jaren dat er nog steeds stappen worden gezet om bijvoorbeeld de sensitiviteit bij laag stadium tumoren te verbeteren, maar ook dat er ctDNA gedreven interventiestudies worden opgezet om de doelmatigheid van ‘minimal residual disease testing’ vast te stellen. Er zit dus nog veel ontwikkeling in ctDNA en de combinatie met een COIN project moet beter garanderen dat deze ontwikkelingen ook de patiënt gaan bereiken.
Tot slot
“Het is niet alleen de klinische chemie en pathologie, maar ook moleculair biologen en oncologen zijn bij het COIN project betrokken. Je hebt een brede groep nodig met ieder zijn eigen expertise. Dan bouw je bruggen tussen de disciplines, kom je tot verbetering en kun je over de grenzen heen kijken!”
*COIN staat voor “ctDNA On the way to Implementation in the Netherlands” en is een samenwerking van de volgende organisaties: Antoni van Leeuwenhoek (Amsterdam), UMC Groningen, Radboud UMC (Nijmegen), UMC Utrecht, ErasmusMC (Rotterdam), Amsterdam UMC, IKNL en PALGA, het
Pathologisch-Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief. Het COIN consortium wordt geleid door moleculair patholoog Gerrit Meijer van het Antoni van Leeuwenhoek. COIN wordt gefinancierd door ZonMw.
Tekst Lennard Bonapart Fotografie Jelle de Ruiter (Orange Soul Media)