Lab&Co divider

28 januari 2021

 

‘Als je met een buisje bloed kunt zien of een tumor wel of niet terug is, dan is dat een enorme winst’

 

Nicole Barlo

longarts, Noordwest Ziekenhuisgroep

John Hinrichs

klinisch moleculair bioloog in de pathologie, Symbiant

Moleculaire diagnostiek boekt veel progressie bij diagnose en behandeling van longkanker. Een nieuw initiatief in Noordwest Ziekenhuisgroep is het zorgpad ‘Longkanker sneldiagnostiek’, waarbij via een liquid biopsy (bloedbiopt) en Next Generation Sequencing (NGS) te zien is welke mutaties er zijn en welke behandelingen mogelijk kunnen aanslaan bij een patiënt met (long)kanker. Klinisch moleculair bioloog in de pathologie John Hinrichs (Symbiant) en longarts Nicole Barlo (Noordwest Ziekenhuisgroep) geven hun visie op de nieuwe ontwikkelingen.

 

Als je met een buisje bloed kunt zien of een tumor wel of niet terug is, zou dat een enorme winst zijn.

Nicole Barlo en John Hinrichs

Blijf op de hoogte!

Wilt u op de hoogte blijven van nieuws, product-updates en events van Roche Diagnostics? Dan kunt u zich hier inschrijven:

Form Successfully Submitted!
Thank you for your submission!
text
Deel dit artikel
Lab&Co divider

Nicole Barlo is zo’n vier jaar longarts in Noordwest Ziekenhuisgroep in Alkmaar en heeft haar opleiding genoten bij het St. Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein. Daar was ze primair bezig met interstitiële longziekten zoals longfibrose en sarcoïdose. “In mijn zesde jaar van Geneeskunde wist ik al dat ik cardioloog, longarts of intensivist wilde worden. Ik wilde het verschil maken, in het gebied tussen leven en dood. Ik heb eerst m’n promotie op interstitiële longziekten afgerond en ben vervolgens de oncologiekant opgegaan. Oncologie is m’n aandachtsgebied. Ik leerde hoeveel ik kon betekenen voor mensen in hun laatste levensfase en dat geeft mij voldoening in mijn werk. Een vacature voor algemeen longarts kwam vrij en een collega was enthousiast over me, waardoor hij een stukje van z’n oncologiedeel aan mij afstond. Inmiddels doe ik fulltime oncologie. Het is een zwaar en verantwoordelijk vak, maar je kunt wel echt een verschil maken.”

John Hinrichs is opgeleid als moleculair bioloog. Na zijn studie ging hij de klinische hoek in. Hinrichs deed promotieonderzoek naar multidrug-resistentie bij kankercellen en kwam in de pathologie terecht, in een tijd dat de moleculaire diagnostiek nog in volle ontwikkeling was. “Ik studeerde biologie en heb toen nog het klassieke veldwerk gedaan. Moleculaire genetica vond ik toen al fascinerend. Je moet kijken wat en waar het kan misgaan en dan kom je al gauw uit bij kanker. Kanker is snelle evolutie op celniveau. Wanneer het aantal mutaties in een cel toeneemt en je DNA slijt, kan er kanker ontstaan. De meeste fouten worden opgeruimd door je afweersysteem, maar wanneer de mutatie voordeel heeft voor de cel vindt er een soort evolutie plaats en kan er kanker ontstaan. Ook bij toevoeging van medicatie zoeken de cellen naar oplossingen om te overleven. Het is een snelle micro-evolutie.” Het vakgebied was toentertijd nog volop in ontwikkeling. “De status veranderde, via een extra studie word je nu klinisch moleculair bioloog in de pathologie (KMBP). Wat je op het lab doet, heeft inmiddels verstrekkende gevolgen voor patiënten met (long)kanker. Ik ontwikkel en onderhoud de moleculaire diagnostiek. En doe dat in samenwerking met de patholoog en behandelaar. Ik werk half in Utrecht (UMCU) en door een samenwerking met Alkmaar kwam ik ook hier terecht. Symbiant is een BV waarbinnen we zelf de moleculaire pathologie ontwikkelen. We werken voor de kop van Noord-Holland: Alkmaar, Hoorn, Den Helder, Zaandam en Purmerend.”

Lab&Co divider
Nicole Barlo staand tegen ballustrade

Snel en minder invasief

Barlo: “Recent hebben we bij Noordwest Ziekenhuisgroep een nieuw zorgpad ‘Longkanker sneldiagnostiek’ opgestart. We centreren daarbij al het diagnostisch onderzoek zoveel mogelijk op één dag, waardoor sneller duidelijk is voor de patiënt wat hij of zij mankeert. Een patiënt komt binnen en staat bloed af voor liquid biopsy. Vervolgens krijgt de patiënt een PET CT-Scan en op dezelfde dag nog een consult bij de longarts.

Hinrichs: “De bloedbuis wordt zo veel mogelijk dezelfde dag nog moleculair geanalyseerd. We gebruiken daarvoor de cobas® test en apparatuur. Deze is FDA-approved en CE-gecertificeerd, zodat we bij het vinden van een mutatie een behandeling mogen inzetten. Bij andere testen/apparatuur moet je het officieel met een biopt bevestigen. De klinische gevoeligheid van deze test is beter dan dat van anderen. Je stopt minder uit de buis in de test en de klinische gevoeligheid is hoger. We testen twee keer in de week, waardoor we binnen drie dagen altijd uitslag hebben.”

Barlo: “Bij grootcellige carcinomen kunnen we zo met de liquid biopsy al eerder kijken of er sprake is van een EGFR- of KRAS-mutatie. Dit betreft bij niet-kleincellige longkanker zo’n 40% van de patiënten. Daarop is de therapie af te stemmen en hoef je niet verder te onderzoeken met de uitgebreide Next Generation Sequencing (NGS). Bloedonderzoek zoals de liquid biopsy is daarbij een minder invasieve ingreep dan een punctie en levert zo veel voordelen voor zowel dokter als patiënt. Het wordt dan ook binnen het ziekenhuis aangemoedigd. Is er geen sprake van EGFR- of KRAS-mutaties, dan moet je alsog uitgebreide diagnostiek doen en kijken welke mutaties er verder nog een rol kunnen spelen. De patiënt krijgt dan eventueel aanvullend onderzoek zoals weefselonderzoek, een longpunctie of een lymfeklierpunctie. Dat gebeurt vaak binnen drie dagen. Een patholoog bestudeert het weefsel dan nader.”

Hinrichs: “Bij een EGFR of KRAS-mutatie hoef je niet meer de hele batterij aan testen te doen. Je hebt bij een EGFR-mutatie een therapie waar patiënten goed op reageren. Bij KRAS is het minder goed nieuws voor de patiënt, want daar is nog geen goede therapie voor. De longarts weet dan wel hoe hij of zij verder moet. Wanneer we niks vinden, wachten we op het biopt en doen we een brede screening met targeted sequencing van een genenpanel van 50 genen met een therapeutische achtergrond, in de hoop dat we nog een behandelbare mutatie vinden, zoals een BRAF-mutatie. Dan heb je weer een andere behandeloptie voor de patiënt.”

“Next Generation Sequencing leent zich om veel genen tegelijk te analyseren. Dit kunnen we ook op darmtumoren of op melanomen toepassen. Het panel dekt de meeste tumoren af omdat je dezelfde moleculaire ‘pathways’ vindt in veel tumoren. Wel bevinden de mutaties zich dan vaak op andere knooppunten. We kijken heel breed, maar omdat er steeds meer moleculaire mechanismen ontrafeld worden, wordt het panel steeds groter. Deze techniek laat dat toe.”

Lab&Co divider

De moleculaire diagnostiek heeft aantoonbare meerwaarde!

Lab&Co divider

Detectie en analyse van tumor DNA

Hinrichs: “Elke dag gaan er cellen dood in onze lichaam, en na afbreken blijven er kleine stukjes DNA 24 uur in de bloedbaan circuleren: dat is celvrij DNA (of cfDNA). Dat geldt ook voor tumorcellen. We kunnen het vrijgekomen circulating tumor DNA (of ctDNA) uit bloed halen. Dat is vrij recent ontdekt en toegepast bij NIPT (Niet Invasieve Prenatale Test). Toen kwam het idee dat je met deze test-methode naast het DNA van het kind in het moederbloed, ook het DNA van een tumor zou kunnen vinden. Hierdoor kwam de detectie van tumor DNA uit bloed in een stroomversnelling. We hebben nu een dedicated kwantitatieve Polymerase-Chain Reactie (qPCR) test die zich op enkele mutaties focust. Je zou dat op het gehele genenpanel met sequencing kunnen doen, maar dat staat nog in de kinderschoenen.”

Hinrichs: “DNA isoleren is onze eerste prioriteit. We moeten het interessante DNA kopiëren met PCR, zodat je er genoeg van hebt om het te kunnen analyseren. Het geamplificeerde DNA wordt vervolgens opgewerkt voor de sequencing. In totaal duurt het een dag of vier om vanaf het materiaal tot een uitslag te komen. Als je uitslag krijgt, heb je ongeveer acht miljoen sequentie reads. De software moet deze eerst ordenen en vervolgens de gegevens analyseren. In de ruwe data zoeken we mutaties die gelinkt zijn met de tumor en juist niet met het normale polymorfisme (‘normale’ afwijkingen die voorkomen). We kijken vervolgens of er medicatie beschikbaar is voor de bestrijding van tumoren met zulke mutaties.”

 

 

Moleculaire screening in het Multidisciplinair overleg (MDO)

Barlo: “Elke patiënt wordt regelmatig besproken in een multidisciplinair overleg (MDO). We overleggen één keer in de maand met pathologen, longartsen en analisten. Op moleculair gebied is er voor iedereen nog heel wat te leren, omdat het een relatief jong vakgebied is. Ik bespreek tijdens dit overleg een klinische casus met de CT-beelden en de resultaten uit het lab. Je kunt laten zien hoe een tumor groeit en vervolgens hoe deze reageert op behandeling. We kunnen dan terugkoppelen of de behandeling aanslaat. Analisten zien op deze manier ook dat hun vondst heel veel betekent in de klinische praktijk. Een patiënt reageert dan op medicatie, die is ingezet op basis van de juiste diagnostiek. De moleculaire diagnostiek heeft aantoonbare meerwaarde!”

“De patiënt komt bij mij om de uitslag en het behandelplan te horen. Bij longkanker krijgt een patiënt vaak chemo- plus immuuntherapie of targeted therapie. We geven dezetherapieën hier in Alkmaar. Zoals gezegd, een EGFR-mutatie is voor de patiënt een relatief gunstige uitslag met behandelmogelijkheden. Men krijgt dan begeleiding van een casemanager. Deze casemanager monitort regelmatig of er klachten zijn en rapporteert dat. Onze populatie is rond de 70 jaar oud. We moeten rekening houden met iemands conditie, co-morbiditeit en altijd overwegen of de behandeling opweegt tegen de nadelen die een patiënt kan ondervinden.”

Lab&Co divider

Van ruwe data naar behandelbeslissingen

Hinrichs: “Toen EGFR-therapie opkwam, zagen we eerst dat maar een klein percentage van de patiënten reageerde op de medicatie. Pas toen moleculaire screening werd toegepast konden we zien wie er reageert op de therapie en wie niet. Moleculaire diagnostiek was eerst een niche, een soort additionele kostenpost. Nu behoort het tot de algemene diagnostiek omdat er heel veel belangrijke behandelkeuzes aan vastzitten. Het is daardoor flink gegroeid. NGS is zo’n vijf jaar terug ingevoerd in Alkmaar. We waren het eerste niet-academische lab dat het zelfstandig ging doen. Alleen academische ziekenhuizen hadden het voorheen tot hun beschikking. We zagen hier in Alkmaar zulke grote aantallen, dat ik het hier ook heb geïmplementeerd.”

Hinrichs: “Moleculaire diagnostiek levert veel ruwe data op. Je vindt soms 20 tot 50 DNA-afwijkingen. De meeste vallen af omdat ze niet tumor-gerelateerd zijn of omdat ze niet met een medicatie actioneerbaar zijn. Je bestudeert de mutaties om in te schatten wat de klinische relevantie is. Een analist bekijkt de resultaten eerst, de klinisch moleculair bioloog doet de klinische interpretatie, vervolgens besluit de arts. De bio-informatica pijplijn is daardoor een belangrijk onderdeel van de keten. De paar mutaties die overblijven, worden geregistreerd in PALGA (Pathologisch-Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief) en vervolgens in het ziekenhuissysteem opgeslagen.”

Barlo: ”We kijken elke twee maanden of de therapie aanslaat en de ziekte minimaal stabiel gehouden kan worden. Als er nieuwe metastasen zijn, nemen we een nieuw biopt, sturen deze naar de KMBP-er en kijken we of er weer andere mutaties zijn, zodat we nieuwe targets kunnen vinden om de tumorgroei te remmen.”

 

Enorme vlucht in ontwikkelingen

Barlo: “Per jaar zien we op beide locaties gezamenlijk (Alkmaar en den Helder) bijna 300 nieuwe longkankerpatiënten, daarvan betreft het in iets meer dan 250 gevallen niet-kleincellige longtumoren, de rest zijn kleincellige, mesothelioom en thymoom tumoren. Van alle patiënten met een niet-kleincellige tumor heeft 15% een EGFR-mutatie en 25% een KRAS-mutatie, met de liquid biopsy in combinatie met de moleculaire PCR test vang je dus 40% van de mutaties. De restgroep bestaat uit verschillende mutaties. De liquid biopsy zou mogelijk uitgebreid kunnen worden tot je 50% van de mutaties zou kunnen vinden in het bloed.”

Hinrichs: “Technisch kan het allemaal, maar het moet ook betaalbaar blijven. We testen verschillende systemen, het moet wel wat toevoegen. In bijna alle tumoren vind je wel mutaties, maar in veel gevallen is de betekenis ervan nog onduidelijk of is er (nog) geen passende behandeling voorhanden. Als er nieuwe medicatie is bij een bepaalde mutatie wil je dat wel kunnen testen, zodat de patiënt de juiste behandeling krijgt.” Barlo: “Bij een aantal patiënten weten we dat er een resistentiemechanisme van de tumor ontstaat door de verschijning van nieuwe mutaties, en dan wordt het een soort kat- en muisspel. De tumor zal na initiële respons op medicatie op een gegeven moment toch weer verder muteren.” Hinrichs: “Ontwikkelingskosten van medicijnen zijn hoog, dus men pakt eerst de meer voorkomende ziektes. En voor zeldzame ziektes is er een dilemma. Als het weinig voorkomt, is het niet altijd interessant om er een middel voor te ontwerpen. Er is een enorme vlucht in medicijnontwikkeling. Kanker zal langzaam een chronische ziekte worden.”

Barlo: “Longkanker heeft weinig symptomen; vaak ontdek je het pas wanneer het uitgezaaid is. De meerderheid is vandaag de dag niet curatief te behandelen.” Hinrichs: “Over 10 jaar kan kankerscreening realiteit zijn. De techniek wordt zo gevoelig dat je de tumor kunt oppikken al voor het gemetastaseerd is.” Barlo: ”De techniek was heel duur maar wordt steeds goedkoper. Ook zijn er veel nieuwe ontwikkelingen zoals met Nanopore Sequencing waarmee je kunt sequencen zonder te vooramplificeren. Op termijn zou je point-of-care kunnen voorscreenen op mutaties bij je huisarts of misschien wel met je telefoon. Het is de vraag natuurlijk of een 80-jarige het fijn vindt als alles zo snel gaat.”

John Hinrichs staande tegen balustrade
Lab&Co divider

Als je met een buisje bloed kunt zien of een tumor wel of niet terug is, zou dat een enorme winst zijn.

Lab&Co divider
BarloHinrichs5

Patiënten monitoren via het bloed

Hinrichs: “De uitdaging is dat je voor elke patiënt iets wilt kunnen betekenen. We willen alle mutaties kennen en kunnen vinden. Ik wil zoveel mogelijk snelheid in de diagnostiek krijgen op een zo weinig invasief mogelijke manier voor de patiënt. We moeten steeds in de overwegingen meenemen wat we nog aan kennis missen en welke nieuwe medicatie er op de markt komt. In de toekomst willen we patiënten kunnen monitoren via het bloed. Dan zou de patiënt bijvoorbeeld thuis een test kunnen doen, dat is minder invasief en dan kunnen we ook op afstand gaan monitoren.”

Barlo: “De patiënten komen nu frequent terug voor CT-scans. Als je met een buisje bloed kunt zien of een tumor wel of niet terug is, zou dat een enorme winst zijn. In de toekomst doen we dan minder biopsies omdat je al via het bloed de diagnose kunt stellen en de behandeling kunt initiëren.”

“Als patiënten op de klinische afdeling worden opgenomen en bedlegerig zijn, of tumoren hebben die te klein zijn om aan te prikken, is een liquid biopsy heel geschikt. Bij een EGFR-mutatie hoeft een patiënt vooralsnog geen punctie en beginnen we meteen met de behandeling. Dit is een nieuwe ontwikkeling, we hebben dit nu bij één patiënt gedaan, maar in de toekomst zal dit een grotere rol gaan spelen. Binnen een week na de start van de behandeling kunnen patiënten weer opknappen en gaan lopen, dat is voor ons en voor de patiënt heel waardevol.”

“We gaan monitoren of het zorgpad ‘Longkanker sneldiagnostiek’ succesvol is. Het streven is dat we minimaal dezelfde kwaliteit leveren en tegelijk de wacht- en doorlooptijden drastisch verkorten. Dat biedt voor patiënten meerwaarde. Het toevoegen van de liquid biopsy zo vroeg in het zorgpad is vernieuwend, dat gebeurt nog nergens in Europa.”

 

Meer over liquid biopsie

 

Meer over sneldiagnostiek longkanker bij Noordwest ziekenhuisgroep

 

Meer over borstkanker en innovatieve diagnostiek

Lab&Co divider

Tekst Lennard Bonapart  Fotografie Jelle de Ruiter (Orange Soul Media)